德谷胰岛素利拉鲁肽注射液

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液丹麦诺和诺德公司旗下药品01成分适应症用法用量性状规格不良反应目录030502040607禁忌特殊人群药物用量注意事项药物相互作用临床试验目录0901108010012013药理毒理包装执行标准贮藏有效期批准文号目录015017014016018基本信息德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益®）是诺和诺德公司研发生产的，用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。成分成分活性成分：德谷胰岛素和利拉鲁肽（采用重组DNA技术，利用酿酒酵母制成）。1ml溶液含有100单位德谷胰岛素和3.6mg利拉鲁肽。每支预填充注射笔装有3ml溶液，含有300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。1剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。

德谷胰岛素化学名称：赖氨酸B29（Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素

德谷胰岛素化学结构式：德谷胰岛素分子式：C274H411N65O81S6德谷胰岛素分子量：6103.97Da利拉鲁肽化学名称：Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1

利拉鲁肽化学结构式：利拉鲁肽分子式：C172H265N43O51利拉鲁肽分子量：3751.20Da其他成份：甘油、醋酸锌、盐酸（用于调节pH值）、氢氧化钠（用于调节pH值）、注射用水。性状性状本品为无色或几乎无色的澄明液体。

适应症适应症本品适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。

规格规格每支3ml，含300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。

用法用量用法用量遗漏用药联合口服降糖药用药转换12345用法用量用法本品每日一次皮下注射给药。可在一天中的任何时间进行给药，最好在每天相同时间给药。

用量本品的剂量应视患者个体需求而定。建议根据空腹血糖进行剂量调整来优化血糖控制。如果患者体力活动增加、日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。本品按剂量单位进行给药。每剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。预填充注射笔可以1剂量单位为增量，一次注射1至50剂量单位。本品的最大日剂量为50剂量单位（50单位德谷胰岛素和1.8mg利拉鲁肽）。注射笔剂量计数器显示剂量单位的数量。

遗漏用药遗漏用药的患者，建议他们一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔8小时。这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。

联合口服降糖药本品推荐起始剂量为10剂量单位（10单位德谷胰岛素和0.36mg利拉鲁肽）。本品可以联合现有口服降糖药物。当本品联合磺脲类药物时，应考虑减少磺脲类药物的剂量（见【注意事项】）。

用药转换从胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂转换在起始本品之前，应停止使用GLP-1受体激动剂。从GLP-1受体激动剂转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量。如果从长效GLP-1受体激动剂转换（例如每周一次给药），则应考虑其延长的作用时间。应在拟定的下次使用长效GLP-1受体激动剂时，起始本品治疗。建议在转换期间以及随后数周内密切监测血糖。从含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换起始本品之前，应停止其它胰岛素治疗。从含有基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【注意事项】、【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量，但在特定患者中为避免低血糖可降低起始剂量。建议在转换期间及随后数周内密切监测血糖。

不良反应部分不良反应的描述安全性特征总结不良反应安全性特征总结本品临床开发项目共包含大约1900例受试者接受本品治疗。本品治疗期间，最常报告的不良反应为低血糖和胃肠道不良反应（见下文部分不良反应的描述）。部分不良反应的描述低血糖如果本品剂量高于需要量，可能引发低血糖。有关低血糖的频率（见【临床试验】）。过敏反应本品的过敏反应症状体征表现为荨麻疹（0.3%接受本品治疗的患者）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.5%）和／或面部水肿（0.2%）。胃肠道不良反应在本品治疗开始时，胃肠道不良反应可能会更频繁，并通常在持续治疗的几天内或几周内减轻。包括恶心，腹泻和呕吐。此外，3.6%的本品治疗患者报告出现便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀、打嗝、肠胃气胀和食欲减退。胆石症和胆囊炎利拉鲁肽在利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组和安慰剂组的胆石症发生率均为0.3%。利拉鲁肽组和安慰剂组的胆囊禁忌禁忌对任一种或两种活性成分或者本品中任何一种辅料过敏者。存在甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史的患者，或罹患多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者，见【注意事项】。发生低血糖期间，见【注意事项】。

注意事项注意事项本品不能用于1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。低血糖如果本品剂量高于患者所需剂量，可能引发低血糖。遗漏进餐或进行计划外的剧烈运动可能会导致低血糖。当与磺脲类药物联合用药时，可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。合并肾脏、肝脏疾病或合并影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要调整本品剂量。血糖控制显著改善的患者（例如通过强化治疗）低血糖的常规先兆症状可能发生变化，必须给出相应建议。长期糖尿病的患者低血糖常规先兆症状（见【不良反应】）可能消失。本品的长效作用可能延缓低血糖的恢复。高血糖剂量不足和／或停止降糖治疗可能会导致高血糖，并可能导致高渗性昏迷。如果停用本品，请确保遵循替代降糖药物的起始治疗建议。此外，伴随疾病（尤其是感染）可能导致高血糖，从而导致对降糖治疗的需求增加。通常高血糖的首发症状会在数小时内或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、排尿次数增加、恶心、呕吐、困倦、皮肤干燥潮红、口干、食欲下降以及丙酮味呼吸。在严重高血糖的情况下，应考虑给予速效胰岛素。未经治疗的高血糖事件最终导致高渗性昏迷／糖尿病酮症酸中毒，可能危及生命。特殊人群孕妇及哺乳期妇女用药儿童用药老年用药性别特殊人群种族肝功能不全肾功能不全特殊人群孕妇及哺乳期妇女用药孕妇：尚无本品、德谷胰岛素或利拉鲁肽在妊娠女性中的临床用药经验。如果患者准备怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳期：尚无哺乳期使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素或利拉鲁肽是否会分泌至人类乳汁中。由于缺少相关经验，在哺乳期内不得使用本品。生育力：尚无本品有关生育力的临床经验。

儿童用药尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。

老年用药在本品临床研究的1881名受试者中，375（19.9％）名受试者年龄为65岁及以上，有52（2.8％）名受试者年龄为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性总体差异，在报告的其他临床经验中也未发现老年患者和年轻患者之间的反应存在差异，但不排除有些老年人个体对本品作用的敏感性更高。基于包含年龄高达83岁的成年受试者的群体药代动力学分析的结果，年龄对本品的药代动力学无临床相关影响。在老年糖尿病患者中，应采取保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量，以避免出现低血糖反应。在老年患者中可能更难以识别低血糖。

性别根据群体药代动力学分析的结果，性别对本品的药代动力学无临床相关影响。

种族基于一项包含白人、黑人、印第安人、亚洲人和西班牙人亚组的群体药代动力学分析结果，种族对本品的药代动力学无临床相关的影响。

肾功能不全德谷胰岛素：健康受试者和肾功能不全的受试者之间，德谷胰岛素的药代动力学无差异。利拉鲁肽：与肾功能正常的受试者相比，肾功能不全受试者的利拉鲁肽暴露量降低。轻度（肌酐清除率，CrCl50-80ml/min）、中度（CrCl30-50ml/min）以及重度（CrCl≤30ml/min）肾功能不全和需要透析的终末期肾病受试者中，利拉鲁肽暴露量分别降低了33%、14%、27%和26%。与此类似，与另一项纳入肾功能正常或轻度肾功能不全的2型糖尿病患者的试验相比，在1项为期26周的临床试验中，2型糖尿病合并中度肾功能不全（CrCl30-59ml/min）的患者中利拉鲁肽暴露量降低了26%。

肝功能不全德谷胰岛素：健康受试者和肝功能不全的受试者之间德谷胰岛素的药代动力学无差异。利拉鲁肽：1项单次给药临床试验中，评估了利拉鲁肽在不同程度肝功能不全受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能不全受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能不全（ChildPugh评分≥9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

药物相互作用药物相互作用药效学相互作用尚未开展本品相互作用研究。很多物质影响葡萄糖代谢，并可能需调整本品的用量。以下物质可能会降低本品的需要量：降糖药物、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸类、合成类固醇和磺胺类药物。以下物质可能会增加本品的需要量：口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。奥曲肽／兰瑞肽可能增加或降低本品需要量。酒精可能增强或降低本品的降糖作用。药代动力学相互作用体外数据表明，因细胞色素P450（CYP）相互作用或蛋白质结合，而与利拉鲁肽和德谷胰岛素产生药代动力学相互作用的可能性较低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时服用的口服药物的吸收。药物用量药物用量目前关于本品药物过量的数据有限。如果患者使用的本品剂量超过需要量，可能会发生低血糖：·轻度低血糖可以通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此建议患者始终携带含糖制品。·严重低血糖，患者不能自行治疗，则可由经过培训的人员通过肌内注射或皮下注射胰高糖素（0.5-1mg），或由医疗保健专业人员静脉注射葡萄糖。如果患者在10-15分钟内对胰高糖素无反应，则必须静脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，口服碳水化合物，以防低血糖复发。如果患者使用的本品剂量超过需要量，也可能发生低钾血症和胃肠道不良反应（源于利拉鲁肽组分）。对低钾血症必须进行适当纠正。在利拉鲁肽（本品的一种组分）临床试验和上市后经验中，已有药物过量报告。反应包括重度恶心和重度呕吐。发生用药过量时，应根据患者的临床症状、体征给予相应的支持治疗。

临床试验临床有效性和安全性药效学作用临床试验药效学作用德谷胰岛素利拉鲁肽具有稳定的药效学特性，其作用持续时间结合了德谷胰岛素和利拉鲁肽的各自的作用特征，本品可随餐或不随餐每日一次注射，可在一天中的任何时间给药。德谷胰岛素利拉鲁肽通过持续降低空腹血糖水平和所有餐后血糖水平来改善血糖控制。在二甲双胍单药治疗或与吡格列酮联合用药后控制不佳的受试者中，4小时标准餐试验亚研究证实了餐后血糖降低。与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽可更显著地减少餐后血糖波动（4小时期间的均值）。德谷胰岛素利拉鲁肽和利拉鲁肽的结果相似。

临床有效性和安全性在既往降糖治疗定义的不同2型糖尿病人群中，开展了7项随机、对照、平行分组的Ⅲ期试验以评价德谷胰岛素利拉鲁肽的安全性和有效性。对照治疗包括基础胰岛素、GLP-1受体激动剂、安慰剂和基础-餐时胰岛素方案。这些试验为期26周，199～833例患者被随机至德谷胰岛素利拉鲁肽治疗组。一项研究进一步延长至52周。在所有试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽采用了与说明书中一致的起始剂量，并采用了每周两次对德谷胰岛素利拉鲁肽进行剂量调整的方案（参见表1）。所有基础胰岛素对照组均采用相同的剂量调整方案。在6项研究中，通过检测糖化血红蛋白（HbA1c），与对照药物相比，德谷胰岛素利拉鲁肽血糖控制显著改善，差异具有临床和统计学意义，而1项研究表明在两个治疗组中，HbA1c降低相似。

药理毒理药代动力学药理作用药理毒理药理作用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是一种由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复方制剂。德谷胰岛素德谷胰岛素的主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物通过刺激外周葡萄糖摄取（特别是通过骨骼肌和脂肪）以及通过抑制肝脏葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素也可抑制脂肪分解和蛋白质水解，促进蛋白质合成。利拉鲁肽利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可增高葡萄糖依赖性胰岛素释放量，降低胰高糖素分泌量，并减缓胃排空过程。毒理研究尚未开展研究评估德谷胰岛素利拉鲁肽注射液复方制剂的致癌性、致突变性或生育力损害。

药代动力学总体而言，与单独注射德谷胰岛素和利拉鲁肽相比，德谷胰岛素利拉鲁肽给药时，德谷胰岛素和利拉鲁肽的药代动力学未受到有临床意义的影响。除非声明所提供的数据来自德谷胰岛素或利拉鲁肽单独给药，否则以下内容反映了德谷胰岛素利拉鲁肽的药代动力学特性。吸收德谷胰岛素利拉鲁肽给药后德谷胰岛素的总暴露量与德谷胰岛素单独给药相当，而Cmax升高1