新生儿耳聋基因筛查与遗传咨询

新生儿耳聋基因筛查与

遗传咨询新生儿耳聋基因筛查大纲要求掌握新生儿耳聋基因筛查的意义、流程熟悉新生儿耳聋基因筛查的遗传咨询了解新生儿耳聋基因筛查的技术目 录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋的分类23耳聋相关基因C听力丧失（Hearingloss）：听力部分或者全部丧失耳聋（deaf）：听力完全丧失或残留极少听力概况世界：2013年听力障碍估计总人数3.6忆美国：新生儿

2/1000-3/1000；

≥12岁

1/885岁 ≥50%我国：2006年听力障碍2700万，7岁以下聋哑儿童80万，每年增加3万50%遗传性耳聋无有效药物治疗方法人工耳蜗费用10-30万/人个人、家庭、国家负担重目 录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋的分类23耳聋相关基因C轻度

26-40dB;中度

41-55dB;中-重度56-70dB;重度71-90dB；极重度>90dB传导性耳聋；感觉神经性耳聋；混合性耳聋；中枢性耳聋综合征型耳聋；非综合征型耳聋非综合征型耳聋（NSHL）常染色体隐性遗传（75%-80%）常染色体显性遗传（20%-25%）X连锁遗传（1%-1.5%）线粒体遗传（1%）目 录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋的分类23耳聋相关基因C目前已克隆NSHL耳聋基因>110个遗传性耳聋异质强，不同耳聋基因可导致相同表型耳聋，同一基因可引起不同耳聋临床表型序

号基

因特

征

性

临

床

表

现1.GJB22.SLC26A43.COCH4.GJB3学语前聋，高频为主，重度至深度；或学语后聋，高频，轻中度，10-20

岁发病。发病率最高学语前聋，倾向深度高频耳聋。可为进行性并伴前庭功能异常表现。影象学检查常可发现内耳结构异常(前庭导水管和内淋巴囊扩张)。发病率第二学语后聋，高频，30

多岁发病，较快进行性发展,前庭功能障碍表现。发病率最高的显性遗传性非综合征型耳聋学语后聋，高频，20-40

岁发病。5.POU3F4学语前聋，深度，神经性或混合性耳聋，伴前庭功能低下，呈

X-连锁遗传的唯一基因。6.WFS1学语前聋，低频，5-15

岁发病，除非因老年性听力下降，病情进展缓慢。7.KCNQ4学语后聋，高频，10-30

岁发病。8.TMPRSS3学语前聋，深度。或

10-12

岁发病，4-5

年内迅速发展成累及各个频段的耳聋。9.TECTA学语前聋，主要累及中频。10.HDIA1学语后聋，低频，十至二十几岁发病，进展迅速，累及各个频段。11.MYO3A学语后聋，先累及高频，进行性发展为中高频重度，低频中度，多于

20

多岁发病。12.MYO7A学语后聋，各个频段，缓慢进行性发展。10-20

岁发病，多变性的前庭功能障碍。13.COL11A2学语前聋，中频，20

多岁发病，进行性发展，听力图呈“U”形。耳聋个案一戴X，女，39岁，妊娠4月余，因生育耳聋患儿彭XX，要求产前诊断来院就诊。该患儿13岁，出生后5岁家属因觉其吐词不准就诊，听力测试右侧85dB，左侧50dB，内耳CT提示“前庭导水管扩张”，未合并智力低下、畸形。夫妻双方非近亲先证者孕妇孕妇丈夫胎儿现实：病史不清，可能做了一个或者任何专科检查都未做，或者不知道具体结果，致病基因不明理想：病史典型，患者进行详细的专科检查：听力、CT等等，可推测可能的致病基因耳聋个案二刘XX，女，29岁，妊♘5月余，因生育耳聋患儿罗XX，要求产前诊断来院就诊。该患儿1岁6个月，出生后即发现双侧听力明显下降，未合并智力低下、畸形，听力检查结果不详，自诉内耳CT未见明显异常。生育第一胎无听力异常，夫妻双方非近亲基

因变异类型罗XX父母母之胎儿MAF

(ExAC)HGMD收录情况ACMG变异判读TECTA(NM_005422.2）c.6002G>A

(p.C2001Y)杂合野生型野生型野生型无无可能致病耳聋个案三谢XX，女，38岁，妊娠2月余，因生育耳聋患儿吴XX，要求产前诊断来院就诊。该患儿3岁5个月，出生后听力筛查未通过，未合并视力、智力低下、畸形，听力检查双侧90-100dB，10月余佩戴助听器，可交流，发音比较标准。内耳CT提示“前庭导水管稍宽”。夫妻双方非近亲目前待产前诊断先天性非综合征型耳聋的检出率2010年-2015年Sanger测序检出率

24/101=23.76%2015年-2017年捕获高通量测序检出率

9/26=34.62%检出率不是非常高临床不能为患者解决实际问题科研还有很多可以作为01明确先证者临床诊断确认耳聋的类型；通过临床表现推测可能的致病基因.02明确先证者遗传诊断通过一代测序或者二代测序等方法检测致病基因突变03胎儿产前诊断针对性行胎儿致病突变检测总结耳聋产前诊断流程目 录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋的分类23耳聋相关基因C什么是基因携带者筛查？对没有明确临床症状但可能携带目标疾病基因突变的人进行遗传学检测。27原则01筛查前遗传咨询，咨询后就诊者可拒绝所有或者部分筛查项目。原则02筛查结果阳性，向配偶提供遗传咨询，内容包括基因筛查、生育风险（建议夫

妇同时行筛查）。原则03双方均为携带者，进一步咨询产前诊断或其他辅助生殖方案降低生育患儿风险原则04鼓励携带者告知其他家系成员风险及如何获取筛查途径；咨询者了解家族病

史基因筛查遵循的基本原则基因热点突变基因内突变占比GJB2（13.6%~26.05%）35delG I76delI6

235delC

382C>A

257C>G/T

299-300delAT

368C>A88%GJB3（2.8%）538C>T25%SLC26A4（13.6%~17.44%）IVS7

-2A>G 2168A>G80%12SrRNA（1.6%~9.05%）1555A>G 1494C>T>90%非综合征耳聋突变热点©

2015

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Reserved.大规模的分子流行病学调查已形成常见耳聋基因的突变谱5个突变位点占GJB2基因致聋突变频率超过88%GJB2基因编码的Connexin

26蛋白是由六个单体组成的缝隙连接蛋白，

广泛分布于耳蜗支持细胞和结缔组织。缝隙连接蛋白在毗邻细胞的表面构成细胞间的通道，与毛细胞至血管纹的钾离子循环有关。通过这些通道，钾离子被泵回到耳蜗内淋巴，从而维持耳蜗内淋巴电位并感知传入的声音。GJB2基因先天性中度、重度、极重度感音神经性聋少部分患者可表现为后天性耳聋35delG167delT176_191del16235delC299_300delAT347个已知致病位点©

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Reserved.30/81GJB2基因常隐遗传DFNB1来源：GeneReview；

T

截短突变，筛查的5个突变均为T；NT

非截短突变©

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Reserved.31/81GJB2基因常隐遗传DFNB1一个有争议的特殊突变：c.109

G>A©

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Reserved.32/81GJB2基因常显遗传DFNA3耳聋类型突变位点听力受损情况进展语前性p.Trp44Cys双侧轻-极重度p.Pro58Ala轻-重度p.Arg75Gln

/p.Arg75Trp通常极重度p.Arg143Gln极重度p.Arg184Gln重度-极重度语后性p.Thr55Asn重度-极重度p.Asp179Asn轻-中度p.Cys202Phe20岁起病，先累及高频，中年时累及中频©

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Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础428个已知致病位点281C>T589G>A1174A>T

1229C>T1226G>A1975G>C2027T>A

2168A>G2162C>TIVS15+5G>AIVS7-2A>G11个突变位点占SLC26A4基因致聋突变频率超过81%SLC26A4基因编码Pendrin蛋白，是一种糖基化的跨膜蛋白，以单体形式在质膜上形成阴离子通道，介导氯离子，碘离子和HCO3-的转运，与GJB2等基因一样，属于维持耳蜗离子平衡类基因。该基因突变所致耳聋为常染色体隐性遗传，包括大前庭水管综合征（伴有内耳畸形）与Pendred综合征（伴有甲状腺肿大）。SLC26A4基因大前庭水管综合征常伴有内耳畸形Pendred综合征常伴有甲状腺肿大©

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Reserved.SLC26A4基因常隐遗传DFNB4听力受损：导致语前、语后性耳聋，进展性，部分表现为儿童期头部外伤、感染、延迟继发积水后快速进展。听力受损程度通常为重度或极重度。甲状腺肿：与loss-of-function突变相关前庭功能受损颞骨发育异常罕见情况：与FOX11或KCNJ10组成双基因突变©

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Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础1494C>T1555A>G72个已知致病位点MT-RNR1基因药物敏感性耳聋2个突变位点中国人群中最常见的药物敏感性突变位点MT-RNR1（编码12S

rRNA）为线粒体基因，其中1555A>G与1494C>T两个突变位点是氨基糖苷类药物的耳毒性敏感致病位点，

携带此两位点的人群在接触氨基糖苷类药物（有耳毒性）后，可能会出现“一针致聋”。©

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Reserved.MT-RNR1线粒体遗传严重重度-可变；

外显率-高度可变，氨基糖苷类药物诱导，有文献报道，服用该类药物外显率从平均7%升高至17%。©

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Reserved.遗传性耳聋有很好的分子流行病学研究基础538C>T547G>A32个已知致病位点GJB3基因后天高频感音神经性聋2个突变位点中国人群中较为常见的基因突变位点GJB3基因突变可引起常染色体显性或隐性遗传性非综合征性耳聋，被认为与高频听力下降有关。GJB3基因突变可导致进行性或迟发型中度至极重度耳聋。©

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Reserved.GJB3基因常显遗传DFNA2B语后性，通常20-40岁起病，进展性，高频受损。547G>A

错义突变

三代家系，4人携带该突变，2名男性40岁起病，🎧现渐进性听力高频轻到中度受损（30-50bB）和耳鸣；1名女性，27岁，高频20-25

dB听力下降；1

名女性3岁，听力测试正常。538C>T

无义突变

两代家系，4人携带突变，2名男性，27岁及51岁，分别于20岁、30岁起病，高频听力受损；1名女性，46岁，高频听力受损。以上三人听力测试高频轻到中度听力受损（30-50bB）

。另有一名43岁女性听力正常。目 录ONTENTS4新生儿耳聋基因筛查5筛查结果遗传咨询1耳聋定义及概况耳聋的分类23耳聋相关基因C什么是遗传咨询？遗传咨询就是帮助咨询者了解所患疾病的遗传病因、诊断、治疗、预防与预后等相关知识与信息。通过确定疾病的遗传方式，评估再发风险及提出风险干预选项，使咨询者逐步认识与接受相关风险，在充分知情同意下自主决定与选择风险管理措施。为咨询者介绍所患疾病的相关医疗救助渠道，介绍科学研究现状与疾病自助团队的信息，并为舒缓与适应疾病带来的情感、家庭及社会等压力提供持续心理支持知情同意与非指令性原则平等与信息公开原则信任与保护隐私原则咨询者教育与持续支持原则遗传咨询应遵循的原则筛查报告解读示例1235delC 杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射通过无家族遗传病史检出GJB2c.235delC

杂合突变携带者，本人听力不受影响以后的配偶建议做耳聋基因检测父母再生育建议耳聋基因检测其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例2235delC 杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射未通过无家族遗传病史检出GJB2c.235delC

杂合突变患者可能，听力测试，耳聋基因检测明确另一致病突变或其他基因突变，早期干预以后的配偶建议做耳聋基因检测父母再生育建议产前诊断或植入前诊断其他家系成员耳聋基因检测筛查报告解读示例3167delT 杂合突变235delC 杂合突变受检者信息：新生儿，女耳声发射未通过无家族遗传病史检出GJB2

复合杂合突变患者，听力测试，耳聋基因检测明确分别来自父母，早期干预以后的配偶建议做耳聋基因检测父母再生育建议产前诊断或植入前诊断其他家系成员耳聋基因检测筛查阳性结果，遗传咨询需顾及的对象筛查阳性者本人、配偶筛查阳性者亲代与子代筛查阳性者其他家系成员新生儿听力与基因联合筛查结果解读与遗传咨询听力筛查基因筛查随诊程序临床医生正确的解读和咨询指导通过通过高度预警通过未通过遗传咨询通过携带者听力学诊断程序未通过通过听力学与基因联合诊断未通过未通过听力学诊断与遗传咨询未通过携带者成熟的精准检测与精准防治路径耳声发射(OAE)阴性随访影像学（CT、MRI）内窥镜快速听性脑干反应（AABR）听力学诊断（鼓室图、脑干听觉诱发电位、声导抗测试等）阳性感染性疾病外耳道畸形、肿瘤药物治疗手术治疗＜70dB

助听器≥70dB人工耳蜗SLC26A4MT-