解热镇痛药和非甾体抗炎药-解热镇痛药（药物化学课件）

吡唑酮类解热镇痛药引入二甲氨基引入次甲基磺酸钠引入烟酰胺基引入异丙基吡唑酮类解热镇痛药的发展历史安替比林氨基比林安乃近异丙基安替比林烟酰胺基安替比林毒性大淘汰短期使用毒性较小，常在复方制剂中配伍使用吡唑酮类解热镇痛药简介安替比林是第一个用于临床的，但因其毒性较大，未能长期使用。氨基比林曾广泛用于临床的，但由于白细胞减少及粒细胞缺乏症等骨髓抑制反应，故淘汰。安替比林氨基比林淘汰吡唑酮类解热镇痛药简介安乃近：解热、镇痛作用迅速且强大，长期应用也会引起粒细胞缺乏等不良反应，故只宜短期使用。异丙基安替比林曾解热镇痛作用好且毒性较低，常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。安乃近异丙基安替比林典型药物---安乃近典型药物---安乃近3、一般不作为首选用药物，仅在病情急重，且无其他有效药品治疗的情况下使用。安乃近1、药物作用特点：解热镇痛作用显著而迅速。2.不良反应给：长期使用可引起粒细胞缺乏症，严重者可引起再生障碍性贫血，故只宜短期使用。阿司匹林的不良反应及其衍生物阿司匹林原因一：羧基有酸性，有刺激性原因二：环氧合酶非选择性抑制剂问题：怎么解决阿司匹林对胃肠道的刺激性？阿司匹林的不良反应解决方法一、结构修饰二、寻找环氧合酶选择性抑制剂方法一结构修饰结构修饰阿司匹林衍生物水溶性增大，改变给药途径改变羧基，降低药物的酸性常见修饰方法成盐修饰成酯修饰成酰胺修饰1.成盐修饰赖氨匹林-2阿司匹林铝水溶性增大，可制成注射剂口服胃中几乎不分解，可制成肠溶片，减少不良反应2.成酯修饰贝诺酯羧基已成酯，对胃无刺激作用3.成酰胺修饰水杨酰胺1、对胃肠道的刺激降低2、酸性减弱，镇痛作用保留，抗炎作用基本消失方法二寻找环氧合酶选择性抑制剂COX-1COX-2环氧合酶的分类原生酶,促进胃黏膜PGs的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用。诱导酶，在炎症细胞中，受炎症因子的诱惑，大量产生，使炎症部位的前列腺素含量增加。抑制环氧合酶-1，可阻碍胃粘膜前列腺素的合成，使胃黏膜受损抑制环氧合酶-2，可抑制炎症部位前列腺素的生成，具有解热镇痛抗炎的作用阿司匹林环氧合酶非选择性抑制剂1、解热镇痛抗炎2、使胃黏膜受损结论：寻找COX-2选择性抑制剂塞来昔布罗非昔布COX-2选择性抑制剂注意：COX-2选择性抑制剂会引起患者增加严重心血管事件风险阿司匹林的理化性质与临床应用一、阿司匹林的发现过程二、阿司匹林的理化性质三、阿司匹林的临床应用化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水杨酸阿司匹林一、阿司匹林的发现过程咀嚼柳树皮可减轻疼痛植物中提取水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸水杨苷水杨酸乙酰水杨酸二、阿司匹林的理化性质1.本品为白色结晶性粉末，无臭或带醋酸味。2.易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。（一）物理性质阿司匹林1、结构中含有游离羧基，故显弱酸性，可溶于碱性溶液中2、结构中含有酚酯结构，易水解生成水杨酸水杨酸（二）化学性质二、阿司匹林的理化性质水杨酸自动氧化过程密封防潮避光3、水溶液加热煮沸放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫堇色。

三、阿司匹林的应用一、解热、镇痛、消炎抗风湿二、防止血栓三、治疗痛风阿司匹林具有尿酸排泄作用，可用于痛风的治疗水杨酸阿司匹林具有软化角质的作用乙酰苯胺类解热镇痛药

乙酰苯胺类药发展历史乙酰苯胺退热冰Acetanilide非那西丁Phenacetin1887年使用毒性大扑热息痛Paracetamol1948年上市一直沿用

乙酰苯胺类

（典型药物）化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：扑热息痛对乙酰氨基酚物理性质：1.本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。2.易溶于热水和乙醇，微溶于水，pKa为9.7。1.稳定性化学性质：2水解性本品水溶液在PH5-7时较稳定。遇酸碱会加速水解，水解产物是对氨基酚。化学性质：1.弱酸性分子中含有羧基故因：密封防潮避光保存。2.易水解氧化因本品含有酚酯结构，又因羧基邻助作用易水解成水杨酸和乙酸。在空气中遇光可自动氧化生成醌类化合物由由淡黄色变成红褐色到最后的黑色。3.鉴别1.因含有酚羟基，遇三氯化铁试剂溶液显蓝紫色。2.水解产物在酸性条件下可与亚硝酸钠发生重氮化反应，在与β－萘酚试液偶合产生橙红色沉淀。合成方案方案一：方案二：注：以苯酚为材料，在酸性低温条件下，生成亚硝基苯酚，然后还原成对氨基苯酚钠，然后酸化析出，再用冰醋酸酰化就可制得。方法三：杂质：对氨基酚（有毒）在生产过程中乙酰化不完全可能会引入对氨基酚，对氨基酚毒性大，故药典规定成品因检查其含量。临床应用1.用于发热、疼痛，其解热镇痛作用和阿司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用。2.对血小板和尿酸排泄无影响，正常使用对肝脏无危害，副总用小。3.适用于胃溃疡病人及儿童。贝诺酯化学名为2-乙酰基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯，又名苯乐来、扑炎痛。本品利用前药原理拼合而成的。在体内水解生成阿司匹林和对乙酰氨基酚而起作用。适用于老人和儿童。前原药药原理概念：