药物代谢动力学-课件

1项目二药物代谢动力学Pharmacokinetics2Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内过程(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)3WhydoIneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong4一、药物分子的跨膜转运第二章DrugTransport5一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca6简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散71．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关8肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响93．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性104．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose（入红细胞）,顺浓度梯度，不耗能11二、药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion121．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠13代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除（liver,gut,lung）(Firstpasseliminaiton)14(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过1516(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂。176.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药

硝酸甘油舌下含服18影响吸收的因素1.药物因素：理化性质脂溶性、分子量、生物利用度

2.给药途径口服方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入起效迅速

吸入舌下、直肠imscpo经皮3.机体方面

po与胃排空速度、蠕动快慢有关吸收部位的血流速度192.分布

(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位20影响药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.组织血流量3.药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell21药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）22大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)23胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）243.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应25

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物26代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄27药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系（肝药酶）非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）28肝药酶诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。

肝药酶抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。

294.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道(e.g.吗啡)肺皮肤唾液乳汁等途径30主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响31Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收32LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct33三、血药浓度的动态变化34时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射1、一次给药药-时曲线2、药动学参数1、峰浓度（Cmax）：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值

达峰时间（Tmax）：从给药至峰浓度的时间2、表观分布容积（Vd）：药物在体内达到动态平衡是，体内总药量与血药浓度的比值，Vd=A/c353、血浆半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半所需要的时间4、药-时曲线下面积（AUC)：药时曲线与横线标围成的面积365、生物利用度（F）：药物被吸收利用的程度

绝对：F=AUC(血管外给药）/AUC（静脉给药）相对：F=AUC（受试试剂）/AUC（标准试剂）6清除率（CL）：机体消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积。3738三个药厂生产的地高辛39生物等效性研究

生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。40二、多次给药

(Constantr