噻唑烷二酮类课件

噻唑烷二酮类1编辑版ppt作用机制

ＴＺＤ作用于肌肉、脂肪组织的核受体－过氧化物酶增殖体激活受体γ（ＰＰＡＲγ），ＴＺＤ与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。促进外周组织胰岛素引起ＧＬＵＴ１和ＧＬＵＴ４介导的葡萄糖的摄取。减少肝中糖异生作用。2编辑版ppt作用机制噻唑烷二酮（ＴＺＤｓ）是ＰＰＡＲγ的药物配体，能够结合和激活核受体ＰＰＡＲγ，依靠降低胰岛素抵抗而降低血糖。所发挥的疗效包括三种胰岛素靶细胞效应：１．骨骼肌细胞：ＴＺＤｓ最明显的效应是增加胰岛素所刺激的骨骼肌对葡萄糖的摄取。２．肝细胞：在最大剂量时抑制肝脏的糖摄取。３．脂肪细胞：ＰＰＡＲγ的激活能够减少脂肪的溶解和增加脂肪细胞的分化。3编辑版ppt作用机制胰岛素抵抗在糖尿病发生发展中具重要作用，治疗胰岛素抵抗有利于防治糖尿病发生发展。研究显示，脂肪细胞分泌的多种活性物质会激发胰岛素抵抗，增加２型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病风险。这些活性物质中起关键作用的是肿瘤坏死因子α增加、游离脂肪酸（ＦＦＡ）增加和脂联素水平下降。噻唑烷二酮类药物能够直接作用于这三个关键因素，在外周脂肪组织中增加脂肪含量较少的小脂肪细胞，在内脏脂肪组织中增加脂肪细胞凋亡，从而改善胰岛素抵抗。4编辑版ppt种类

药名商品名mg/片常用剂量罗格列酮文迪雅4mg4～8mg吡格列酮艾汀15mg15~45mg5编辑版ppt临床应用（１）改善胰岛素抵抗（２）长期稳定控制血糖，ＡＤＯＰＴ研究以平均ＨｂＡ１ｃ＜７%为指标评价３种单药治疗控制血糖的持久性，结果显示，格列本脲维持这一指标的时间为３３个月，二甲双胍为４５个月，罗格列酮为５７个月，说明罗格列酮长期控制血糖的效果最好。（３）改善血脂代谢。

6编辑版ppt临床应用糖耐量减低（ＩＧＴ）的治疗：ＩＧＴ常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗。非糖尿病胰岛素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗１型糖尿病。7编辑版ppt注意事项:

无胰岛素存在时，不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制应严密观察肝功能，一旦发现肝酶升高立即停药8编辑版ppt曲格列酮因发现曲格列酮治疗的病人中发生了肝功能异常，该药物已在全世界被停止使用。9编辑版ppt盐酸吡格列酮盐酸吡格列酮是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，主要作用机制是降低胰岛素抵抗，而不是刺激胰岛素分泌。它通过激活过氧化物酶增殖体激活受体，调控很多胰岛素反应性基因转录，增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，即增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用，最终降低胰岛素抵抗。10编辑版ppt盐酸吡格列酮吡格列酮空腹口服后，２小时达到峰浓度，食物可将达到峰浓度时间推迟到服药后第３－４小时，但不改变吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白结合，结合率高达９９%以上。吡格列酮在肝脏代谢，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除，而肾对吡格列酮的清除可忽略。11编辑版ppt盐酸吡格列酮

[临床效果]：1）减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。2）可降低血糖和糖化血红蛋白。3）可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。12编辑版ppt盐酸吡格列酮[剂量]开始剂量为每日一次１５ｍｇ，依从性好。如效果尚不满意，可加量直至每日一次４５ｍｇ。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。13编辑版ppt盐酸吡格列酮[注意]吡格列酮剂量不应超过４５ｍｇ１次／日。本品主由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无需调整。目前尚无吡格列酮在１８岁以下患者使用的数据，故吡格列酮不宜用于儿童。14编辑版ppt盐酸吡格列酮[注意]服用本品期间可出现水肿，故有心功能不全时不宜使用。治疗开始前患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高（ＡＬＴ超过正常上限的２．５倍），就不应用吡格列酮治疗。所有病人在开始使用吡格列酮前均应监测肝酶，治疗中也应监测。15编辑版ppt马来酸罗格列酮[药理作用]本品是噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（ＰＰＡＲγ）的激动剂，通过提高胰岛素敏感性（和基线相比，文迪雅可提高胰岛素敏感性达９１%），而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的ＰＰＡＲγ核受体，从而调整胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、装运和利用。16编辑版ppt马来酸罗格列酮[药理作用]本品吸收迅速，服药后平均１小时达峰值浓度，单一剂量的血浆半衰期是３－４小时，且与剂量无关。口服或静脉给予罗格列酮后，约６４%从尿中排出，约２３%从粪便中排出。17编辑版ppt马来酸罗格列酮[用法用量]单药治疗：开始用量为每日４ｍｇ，单次服用。经１２周治疗后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推荐剂量为每日８ｍｇ，每日１次或分２次服用。可于空腹或进餐时服用。18编辑版ppt马来酸罗格列酮

[注意]用药期间要监测肝功能服用本品期间可出现水肿，故有心功能不全时不宜使用；原有水肿患者慎用。19编辑版ppt2008年ADA学术年会从“三英会”到“八重奏”

２型糖尿病治疗新模式

20编辑版ppt三英会第一：胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷。

第二：肌肉组织葡萄糖摄取减少。

第三：肝糖输出增加。21编辑版ppt八重奏第四：脂代谢紊乱。第五：肠促胰岛素效应减弱。第六：基础胰高血糖素水平升高。第七：肾脏对葡萄糖的处理失调。

第八：神经递质功能紊乱。22编辑版ppt从“三英会”到“八重奏”Ｂａｎｔｉｎｇ奖得主美国得克萨斯大学健康科学中心ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授根据其３０年糖尿病病理生理领域的研究结果，提出联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（ＴＺＤ）及人胰高糖素样肽－１（ＧＬＰ－１）类似物早期治疗２型糖尿病的新方案。23编辑版ppt从“三英会”到“八重奏”ＤｅＦｒｏｎｚｏ教授认为：２型糖尿病治疗方案的选择应该基于已知的病因，而不是简单地降低糖化血红蛋白（ＨｂＡ１ｃ），需要多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷，并且必须在糖尿病自然史的更早阶段开始治疗，以阻止β细胞进行性衰竭。

24编辑版ppt从“三英会”到“八重奏”二甲双胍可增加肌肉葡萄糖摄取及利用，并降低肝糖异生。噻唑烷二酮类（ＴＺＤ）可阻止ＩＧＴ向２型糖尿病进展，增强胰岛素敏感性。ＧＬＰ－１类似物改善血糖的机制是增加胰岛素分泌，减少肝糖输出，抑制肠道葡萄糖的吸收，还可显著改善Ｃ肽的分泌。因此，该模式的优势在于：保护β细胞，少有低血糖发生，无体重增长，血糖可长期维持在正常范围。

25编辑版pptGOLD２００７年５月《新英格兰医学杂志》发表的一项研究结果称，文迪雅会大幅增加服用者的心脏病发作风险。这引发了各界对文迪雅安全性的质疑。26编辑版pptGOLD２００８年８月２日，第二届ＧＯＬＤ中国专家会在西宁召开，会议邀请的来自美国的内分泌学专家莱博维茨博士提出：

罗格列酮不增加２型糖尿病患者心血管风险！

27编辑版pptGOLD

２型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，β细胞功能减退，肥胖者更明显，中心性肥胖导致的胰岛素抵抗极易引起心血管并发症，加重２型糖尿病的负担。因此，预防心血管并发症始终是２型糖尿病治疗的重要目标。

28编辑版pptGOLD罗格列酮能够增加胰岛素敏感性，而且多项研究提示罗格列酮在有效控制血糖之外，还能改善患者心血管危险因素，符合糖尿病治疗的目标要求。

29编辑版pptGOLD第６８届ＡＤＡ学术年会上的最新动态和研究成果中ＶＡＤＴ、ＡＣＣＯＲＤ等大规模临床试验结果得以发布，这些试验以心血管事件为主要终点，试验中包括了大量服用罗格列酮者，分析结果确实证明了罗格列酮没有增加患者心血管风险，甚至可能对降低心血管风险有益。30编辑版pptGOLDＶＡＤＴ研究的主要结果显示，强化血糖控制对降低糖尿病相关的主要心血管事件没有显著统计学差异。ＡＣＣＯＲＤ研究中的１９２０２名病人用药经验表明，文迪雅罗格列酮与其他口服降糖药和安慰剂相比，没有增加主要心血管事件和死亡风险。

31编辑版pptGOLDＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ研究中强化治疗组ＨｂＡ１ｃ分别达到６．９%和６．４%。从用药角度分析，ＶＡＤＴ和ＡＣＣＯＲＤ之所以能够实现更好的血糖控制，很大程度上得益于罗格列酮的应用。两项研究中罗格列酮的应用率都很高，例如ＡＣＣＯＲＤ研究中罗格列酮服用率达９１%。32编辑版pptGOLD

莱博维茨博士强调：要想降低２型糖尿病的心血管事件发生率，必须在糖尿病早期，即糖尿病病程最初的６年内积极治疗，而罗格列酮等噻唑烷二酮类药物是治疗方案中的必要组分。

33编辑版pptGOLD罗格列酮能够预防高危人群发生２型糖尿病，而且能够更持久控制血糖。ＤＲＥＡＭ研究就显示，应用罗格列酮使糖耐量受损者发生２型糖尿病的可能性降低６０%。ＡＤＯＰＤ研究则显示罗格列酮可持续控制新诊断２型糖尿病患者ＨｂＡ１ｃ达５７个月。除此之外，罗格列酮还有诸多益处，例如改善血压，减轻肝脂肪变，降低颈动脉内膜中层厚度以及降低冠脉支架置入后再狭窄率。

34编辑版pptGOLD莱博维茨博士在演讲最后为罗格列酮的临床应用提出了意见，他认为虽然罗格列酮具有几项明确的不良反应－体重增加、外周水肿、心衰和骨折，但更重要的是它是最有效的改善胰岛素抵抗的药物，能够实现血糖长期达标，并且具有其他非降糖作用，如降低ＦＦＡ、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等，值得在临床广泛应用。

35编辑版ppt噻唑烷二酮

噻唑烷二酮类药物的起效时间较其他降血糖药为慢。其起效需要一定的时间，并非短期内就能达到最理想的疗效。一般需数周乃至数月才能达到最大作用效果。所以，应用噻唑烷二酮类药物治疗时，还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护β细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。

36编辑版ppt噻唑烷二酮噻唑烷二酮类药物因其减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护β细胞功能，改善糖、脂的代谢，因而具有减少心血管危险因素及延缓