化学药品质量的控制要点精析-课件

化学药品质量的控制要点精析PPT化学药品的定义药品注册：通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物化学药品的定义中国药典：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等三部收载生物制品化学药品的定义生化药品系指动物、植物和微生物等生物体中经分离提取、生物合成、生物-化学合成、DNA重组等生物技术获得的一类防病、治病的药物。主要包括：氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、蛋白质、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质化学药品的定义生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括菌苗，疫苗，毒素，类毒素，免疫血清，血液制品，免疫球蛋白，抗原，变态反应原，细胞因子，激素，酶，发酵产品，单克隆抗体，DNA重组产品，体外免疫诊断制品等。体现在批准文号上，为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等药品标准概述药品标准是指规定药品的质量指标、检验方法以及生产工艺的技术要求的技术性标准由国家制定并颁布的药品标准即为国家药品标准，是国家为保证人体用药安全有效所制定的上市药品必须达到的法定的质量标准要求《药品管理法》明确规定，“药品必须符合国家药品标准。药品标准是药品生产、研究、供应、使用、检验和管理过程中共同遵循的法定依据，一定程度上具有等同于部门规章的法律效力大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静药品标准分类国家标准：中国药典部（局）颁标准新药试行标准和转正标准（2007年10月1日新的《药品注册管理办法》实施后，新药批准上市后直接取得药品注册标准，不再有新药试行标准和转正标准）进口药品注册标准药品标准分类地方标准：省级中药材标准及中药饮片炮制规范医疗机构制剂质量标准（由地方食药监局批准）企业标准：由药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准，又称企业内部标准药品标准制定原则保障药品质量、维护人民健康原则继承、发展、创新原则科学、实用、规范原则质量可控性原则标准先进性原则标准发展的国际化原则药品标准制定原则与国外的质控理念接轨，以四国药典（BP、EP、USP、JP）为参比,接受ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)的基本观点循序发展注册标准、局标准、药典标准根据各自的生产工艺制订质控项目药品质量标准的组成[性状]外观、嗅、味和一般稳定情况；溶解度；物理常数[鉴别]化学方法、色谱法、光谱法[检查]酸碱度、晶型、粒度、干燥失重与水分、一般杂质、有关物质、残留溶剂、溶出度与释放度、含量均匀度等[含量测定]含量测定及效价测定药品质量标准的组成安全性指标：有关物质、残留溶剂、异构体、一般杂质、无菌、热原、异常毒性等有效性指标：晶型（结晶性）、粒度、含量等药品安全概念安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验)质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等)有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告等）药品质量标准的制订药品质量标准中各项具体的质控项目、分析方法和质控限度构成了药品质量标准的主体质控项目、限度的合理性及检验方法的可操作性直接影响着质量标准的可执行性药品质量标准的制订质量标准中的限度的确立首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响。同时必须要注意其安全性、有效性研究的样品与大生产产品质量的一致性，即实际生产的产品质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量限度确定的方法结合已知的安全性数据来确定限度参照国内外药典制订已被仿制药的结果样品的实测结果药品质量标准建立的步骤确立质量研究的内容进行方法学研究确立质量标准的项目及限度制订、修订和完善质量标准以上各步骤不是孤立的，而是密切联系，各步骤之间相互支持、相互印证药品质量标准研究内容的确立药品质量标准研究的内容应尽可能全面，即具有普遍性，又要有针对性。质量标准研究的内容还应根据所研制产品的特性（原料药或制剂）、采用的制备工艺及稳定性研究结果确定，使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化情况质量标准制订考虑药品特性原料药一般考虑其结构特征、理化性质、旋光性、晶型、成盐状况等制剂考虑不同剂型特点，影响制剂安全性和有效性的辅料质量标准制订考虑生产工艺原料药通常考虑在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体和反应副产物、采用的有机溶剂对最终产品质量的影响制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响及可能产生的降解产物；不同剂型的特性及质量控制指标质量标准的制订考虑药品的稳定性原料药应考虑其理化性质在储藏过程中的变化情况，可能产生的降解产物制剂应考虑在储藏过程中质量可能发生的变化情况原料药质量标准研究内容[性状]包括外观、色泽、嗅、味，溶解度，熔点，旋光度或比旋度，吸收系数，以及相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度（对液体原料药），碘值、酸值、皂化值、羟值等（对脂肪与脂肪油类药品）性状的一般要求外观、色泽、形状、嗅、味在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度旋光度或比旋度是反映化合物固有特性及其纯度的指标吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一原料药质量标准研究内容[鉴别]要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用有以下三类化学反应选择功能团专属化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等色谱法包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的Rf值及颜色等光谱法常用的有紫外吸收、可见光吸收、红外吸收和原子吸收分光光度法原料药质量标准研究内容检查检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。一般杂质检查如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，

有关物质主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。有机溶剂残留量，基于某些有机溶剂具有致癌、致突变的性质，应避免或限制作用原料药质量标准研究内容晶型许多药品具有多晶型，不同晶型的物质，物理性质不同，不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制的药品具有多晶型时，则应作晶型检查用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度原料药质量标准研究内容溶液的颜色与澄清度、溶液的pH值是原料药固有的性质，应作此项检查，特别是制备注射液的原料药更应做检查干燥失重与水分含结晶水的药品，其水份应定有高、低限异构体此项检查有时称异构体比例或顺（反）式异构体原料药质量标准研究内容根据研究品种的具体情况以及工艺和贮藏过程发生的变化，有针对性地设检查项目抗生素类药品或供注射用原料药，必要时检查异常毒性、热源、降压物质、无菌等项原料药质量标准研究内容有关物质：研究在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物，以及在贮藏过程中的降解产物0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，应予以定性和确定其结构0.1%以上的杂质和降解产物也应制订限度和确定其结构原料药质量标准研究内容专属性：专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能准确测定出被测成分的含量考察杂质或辅料对测定结果的干扰杂质或降解产物不能获得下，采用强光、高温、酸、碱水解或氧化方法进行破坏，以研究降解产物有关物质方法学论证强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性强光破坏试验强热破坏试验强酸破坏试验强碱破坏试验强氧化性破坏试验原料药质量标准研究内容残留溶剂：大多数原料药的化学合成需要在有机溶剂中进行溶剂的选择：低毒性（安全性、环境保护）检查：溶剂的种类、使用情况、残留水平残留溶剂检查溶剂分类（ICH规定）第一类溶剂（避免使用）：苯、四氯化碳等第二类溶剂（限制使用）：乙腈、氯仿等第三类溶剂（低毒性）：乙醇、丙酮等第四类溶剂（毒性依据尚不足）：石油醚等常用溶剂的限度苯（0.0002%）、氯仿（0.006%）、二氧六环（0.038%）、二氯甲烷（0.06%）、吡啶（0.02%）、甲苯（0.089%）、乙醇（0.5%）、丙酮（0.5%）残留溶剂检查的制订步骤在工艺合成中使用的全部有机溶剂都要进行研究根据ICH规则及中国药典2010年版附录规定制订入质量标准对低毒性、中国药典附录中没有规定，但却检出一定量的有机溶剂也要制订入质量标准（一般为重结晶溶剂）原料药质量标准研究内容

异够构体：立体异够构体和光学异够构体，因不同异构体具有不同的药效或生物活性，甚至产生相反的药理活性，故必须对异构体进行检查原料药质量标准研究内容其他：根据所研究药品的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性确定检查项目含氟药物的氟含量-内酰胺抗生素高聚物的控制抗生素或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装）有必要检查异常毒性、细菌内毒素、降压物质、无菌等原料药质量标准研究内容[含量测定]是评价药品质量的主要指标之一，应采用两种方法的比较结果来选择更合适的方法来测定。常用的方法有容量法和高效液相色谱法等。容量法（纯度高达98.5%以上）高效液相色谱法效价测定化学原料药的中国药典标准实例法莫替丁

性状、鉴别、检查（酸性溶液的澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂、干燥失重、炽灼残渣、重金属）、含量测定化学原料药的中国药典标准实例

泼尼松性状比旋度、吸收系数鉴别化学反应、高效液相色谱、红外光谱检查有关物质干燥失重含量测定制剂质量标准研究内容[性状]是描述样品的外形和颜色片剂应描述什么颜色的压制片或包衣片，除去包衣后片芯的颜色胶囊剂应描述内容物的颜色注射液一般为澄明液体，也有混悬液和粘稠性液体。另外制订时应考虑贮藏过程中性状是否有变化制剂质量标准研究内容[鉴别]要求灵敏度高，专属性强，操作简便，辅料不干扰，所以除尽可能采用与原料药相同的方法外，还应注意由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等制剂质量标准研究内容制剂中辅料的干扰，应分离除去。制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别对异构体药物应有专属性强的鉴别试验

制剂质量标准研究内容各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目

含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。用于以下品种：

1、规格含量小于10mg（含10mg）

2、单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5％以下）

3、急救、毒剧药品或安全范围小

4、口服固体制剂制剂质量标准研究内容溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示

崩解时限系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度制剂质量标准研究内容溶出度试验的作用：保障药品的质量生物等效性的有用试验为保证免做生物利用度提供依据制剂工艺处方的筛选制剂质量标准研究内容溶出度试验的方法设计：根据原料药的理化特性、剂型的特点和释放的机制考虑以下几个方面溶出装置的选择溶出介质的选择取样时间的选择溶出度测定方法的验证溶出度试验的方法设计装置-篮法-浆法-柱塞往复法和流通池法溶出介质选择尽可能使用最简单和最可靠的溶出介质，如水、0.1mol/L盐酸溶液；可以允许使用具有生物相关性的溶出介质，如pH6.8的磷酸盐缓冲液、加入适量表面活性剂溶出度试验的方法设计溶出介质体积/温度500ml至1000ml，37C取样时间（溶出曲线）-速释制剂：每隔15分钟取样一次，至溶出量趋于平稳-缓释制剂：至少要有三个取样点，来表述药物释放的早期、中期和晚期溶出度试验的方法设计溶出取样时间的确定-速释制剂：每隔15分钟取样一次，至溶出量趋于平稳-缓释制剂：至少要有三个取样点，来表述药物释放的早期、中期和晚期制剂质量标准研究内容有关物质制剂在工艺过程与贮藏过程均应进行考察pH值是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同pH值影响较大的，其范围应从严控制干燥失重或水分注射用粉针或冻干品注射液中不溶性微粒检查有的注射液必要时要检查异常毒性，过敏试验、降压物质、热原，细菌内毒素等项微生物限度检查在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检查，应符合中国药典规定制剂工艺用了有毒的有机溶剂，应检查有机溶剂残留量，方法研究同原料药项下制剂质量标准研究内容含量测定制剂的含量测定，要求采用的方法具专属性与准确性紫外分光光度法此法操作简便，检测灵敏，适用性广，可用于各种制剂的含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度的测定高效液相色谱法、气相色谱法复方制剂或需经复杂分离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别，检查项未能有专属控制质量的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法。方法选择和要求同原料药比色法或荧光分光光度法当制剂中主药含量很微或有关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属，稳定的比色法或荧分光光度法其他在质量标准中规定类别、规格、贮藏等项化学制剂的中国药典标准实例法莫替丁片法莫替丁.PDF法莫替丁注射液法莫替丁胶囊分析方法的质量准确度（Accuracy)精密度(Precision)选择性(Selectivity)灵敏度(Sensitivity)线性(Linearity)范围(Range)稳健度/稳度(Robustness/Ruggedness)分析方法的质量---准确度真值与测量值之间的一致程度。通过测量所得到的赋予被测量的值称为测量值测量准确度是一个定性化的概念,可以通过用测量结果对约定真值的偏移来估计准确度是系统误差与随机误差的综合，引入不确定度准确度应满足测量的要求或某技术规范、标准的要求

分析方法的质量---准确度真值测量的目的是发现被测量的真值，但是不可避免的误差的存在，除了象对一组人员的计数这类简单测量外，其他情况的绝对真值仅存在于理论中，在实际测量中是不可知的分析方法的质量---准确度准确度的表达方式分析值与真值间的比（回收率）在空白样品中加入一定量的待测物质，按照测定步骤进行测定加标回收是在待分析样品中加入一定量的标准待测物质进行的测定分析与可接受真值间的差分析方法的质量---精密度在规定条件下获得的各个独立测定值之间的一致程度重复性：在相同条件下，在短时间内得到的一组测定结果，称短期内精密度中间精密度：同一实验室不同日期、分析人员、仪器测得的一组测定结果重现性：不同实验室间的测定从测量误差的角度,精密度反映的是测得值的随机误差。精密度高不一定准确度高

表示方法有标准偏差、相对标准偏差、相对百分差分析方法的质量---精密度分析方法的质量---灵敏度被分析物浓度变化的响应变化程度---分辨率能从背景噪音识别出的最低浓度---检测限检测限与定量限检测限是我们判断被分析物是否存在的含量水平定量限是我们规定准确度（相对误差20%）能对被分析物量化的含量水平分析方法的质量---选择性检测复杂基体中被分析物的能力通过信号排除被分析物的能力通常与灵敏度成反比主要应用于：鉴别、杂质检验、含量测定分析方法的质量---线性所产生的反应与被分析物浓度成正比的能力只在给定范围内是真实的5个浓度水平用于绘制曲线用相关系数或相关系数平方（可决系数）表示分析方法的质量---范围在方法具有适宜的准确度、精密度和线性的条件下，最高和最低浓度范围范围的选择样品类型含量测定溶出度有关物质残留物分析方法的质量---稳健度稳健度：方法不因条件的较小变化而受影响的能力温度

pH值流动相组成从方法开发到使用分析方法的论证---方法学准确度的定义准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示，准确度应在规定的范围内测试分析方法的论证---方法学准确度：原料药用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（如参比物质）将建议采用的方法的结果与另一种成熟的分析方法的结果比较，后者的准确度是已知的准确度可以在精密度、线性和专属性建立后，推论而得分析方法的论证---方法学准确度：制剂用该分析方法测定按处方量制成的混合物，其中加入了已知量的原料药在不能获得制剂所有组分的情况下，可以将已知量的被分析物加入到制剂中，或者将测得结果与另一种已鉴定的分析方法分析的结果进行比较，后者的准确度是已知的分析方法的论证---方法学准确性：杂质的定量在样品（原料药/制剂）中加入已知量杂质的方式来评价在不能获得含有确定杂质和降解产物的样品情况下，可考虑与其不同的方法测得结果的比较应明确如何测定单个杂质和总杂质分析方法的论证---方法学准确性：表示方法准确性的评价需要对至少能涵盖所规定的线性范围的3种浓度，至少测定9次（对3种浓度分别测定3次）准确性可通过样品中加入已知量的被分析物测得的百分回收率或平均值与真值的差异及其置信区间来报告分析方法的论证---方法学精密度定义精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差（变异系数）表示分析方法的论证---方法学精密度重复性：在方法的规定线性范围内至少测定9次（如3种浓度/每个浓度重复测定3次）；在100%的测定浓度，至少测定6次中间精密度：在同一实验室内考虑不同时间、分析者、仪器的影响重现性：不同实验室的测定结果分析方法的论证---方法学专属性(选择性)专属性是指在一些可能存在的组分,如杂质、降解物、基质等存在时，对被分析物准确可靠的测定能力（当一种分析方法缺乏专属性时，可由其他辅助的分析方法做补充）专属性有以下含义鉴别：确证被分析物符合其特性纯度检查：确保采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含量，如有关物质、重金属、溶剂残留量等含量测定（含量或效价）：提供样品中被分析物的含量或效价的准确结果分析方法的论证---方法学专属性(选择性)可以得到的干扰物：在实验中等进行分离的方法无法得到的干扰物：可以用经论证的方法进行比较；必要时，应包括放置在强力破坏试验条件下，即光、热、湿度、酸碱破坏及氧化条件下的样品测定；如峰的纯度可采用二极管阵列检测器或质谱确认分析方法的论证---方法学线性分析方法的线性是指在给定的范围内检测结果与样品中被测分析物的浓度（量）成比例关系的能力范围：应根据分析方法的具体应用，确定范围的方法是样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末端，该分析方法均能获得良好的线性、精密度和准确性分析方法的论证---方法学线性：至少应考虑如下最小的规定范围对原料药或成品的含量测定：测定浓度范围一般在80%到120%对含量均匀度检查：应在测定浓度的70%到130%，有的剂型可超出此范围对于溶出度试验：应为规定范围的±20%，例如对于缓释制剂应为标示量的0到110%对于杂质检查：应为杂质的报告水平至标准规定的120%分析方法的论证---方法学灵敏度：检测限度(根据分析方法是采用仪器分析或非仪器分析)根据直观评价：可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限度的测定是通过对一系列已知浓度分析物的样品进行分析，并以能准确测得被分析物的最小量来建立根据信噪比：该方法适用于出现基线噪音的分析方法。可通过比较含已知低浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号，确定被分析物可被确切地检测的最小浓度，当信噪比在3∶1或2∶1的检测浓度通常被接受为检测限度分析方法的论证---方法学灵敏度：定量限度(根据分析方法是采用仪器分析或非仪器分析)根据直观评价：可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限度的测定是通过对一系列已知浓度分析物的样品进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下,来确定被分析物能被定量测得的最小量根据信噪比：该方法适用于出现基线噪音的分析方法。可通过比较含已知低浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号，确定被分析物可被准确定量的最小浓度。典型信噪比为10∶1分析方法的论证---方法学检测限的申报数据：根据直观评估或信号比得来的，应提供相关的图谱通过计算或外