转移性乳腺癌内分泌治疗策略探讨

转移性乳腺癌内分泌治疗策略探讨第1页，课件共24页，创作于2023年2月晚期乳腺癌不再是一个疾病多个芯片平台腔面A型、腔面A型、HER2阳性和基底样乳腺癌Luminal的中文翻译不同转移部位的预后也不一样骨转移，2年；肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月虽有改善，但规律仍在第2页，课件共24页，创作于2023年2月晚期乳腺癌很难治愈，延长生存

是主要治疗目标4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第3页，课件共24页，创作于2023年2月晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html中华医学杂志2011;91(2):73-75.缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的2WHO：慢性病的后果1对患者的生活质量有严重的不利影响造成过早死亡对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响第4页，课件共24页，创作于2023年2月TimetoChemotherapy到需要使用化疗的时间国内现状，喜欢用化疗推荐内分泌治疗的理由腔面A型对化疗不敏感内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分泌治疗10-14个月。第5页，课件共24页，创作于2023年2月晚期乳腺癌ER和/或PR阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的治疗策略第6页，课件共24页，创作于2023年2月药物AITAM氟维司群孕酮类药物AI+依维莫斯第7页，课件共24页，创作于2023年2月激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？例如：患者接受辅助内分泌治疗时激素受体为阳性复发或转移后复查激素受体转阴如何选择下一步治疗？???第8页，课件共24页，创作于2023年2月*：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展受体状态(原发肿瘤和肝转移肿瘤)例数治疗方案例数(比例)ER/PgR一致*183改变内分泌治疗方案或疾病进展后开始化疗77(42.1%)ER/PgR不一致37改变内分泌治疗方案21(56.8%)

阳性转阴性26停止内分泌治疗17(65.0%)

阴性转阳性11开始内分泌治疗2(18.0%)HER2一致*116改变治疗方案24(20.7%)HER2不一致20改变治疗方案10(50.0%)

阳性转阴性14停止曲妥珠单抗治疗继续曲妥珠单抗联合化疗2(14.3%)2(14.3%)

阴性转阳性6曲妥珠单抗治疗6(100.0%)受体的再评估对临床治疗方案的影响CuriglianoG,etal.AnnalsofOncology,2011,22:2227–2233.第9页，课件共24页，创作于2023年2月临床处理推荐受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分泌治疗少,但是在临床上进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑继续内分泌治疗如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化疗第10页，课件共24页，创作于2023年2月氟维司群剂量的选择氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量（指500mg）使用能够延缓耐药性的产生。临床前的证据First研究和confirm研究PFS曲线均在6个月左右开始分开Newest研究下调ER能力更强影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？循证医学的证据够吗？经济因素第11页，课件共24页，创作于2023年2月1.00.80.60.40.204812162024283236404448Proportionofpatients

progression-freeTime(months)216

199163

144113

8590

6054

3537

2519

1212

47

33

12

10

0362

374Patientsatrisk:

500mg

250mg0.0DiLeoAetal.JClinOncol2010;28:4594-4600.Fulvestrant500mgFulvestrant250mg

Hazardratio(95%CI):0.80(0.68,0.94);

p=0.006MedianPFS(months)Fulvestrant500mg 6.5Fulvestrant250mg 5.5Progression-freeSurvival第12页，课件共24页，创作于2023年2月TTP:UpdatedAnalysisAfterprimaryDCO,progressionwasdeterminedbyinvestigatoropinion06121824303642480.00.20.40.60.81.0Proportionofpatientsalive

andprogression-freeTime(months)102746552453420601036955393021820Fulvestrant500mgAnastrozole1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01Fulvestrant500mgn=102(%)Anastrozole1mgn=103(%)Numberofprogressions(%)63(61.8)79(76.7)Median(months)23.413.1Fulvestrant500mgAnastrozole1mgNumberofpatientsatriskRobertsonJFRetal.SABC2010第13页，课件共24页，创作于2023年2月临床前证据

依维莫司克服内分泌耐药的作用:ER+乳腺癌细胞中观察到依维莫司与来曲唑具有协同作用1Abbreviations:AKT,proteinkinaseB;ER,estrogenreceptor.

*P<.001.1.ReproducedfromBoulayA,etal.ClinCancerRes.2005;11(14):5319-5328;2.BeeramM,etal.AnnOncol.2007;18(8):1323-1328.依维莫司+来曲唑联合用药作用于MCF-7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细胞系）来曲唑剂量增加，抑制效果增强依维莫司剂量增加，抑制效果增强第14页，课件共24页，创作于2023年2月BOLERO-2:首要研究终点PFS

EVE联合EXE显著延长患者PFSAbbreviations:CI,confidenceinterval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;PBO,placebo.Piccart,etal.2012;ASCOabstract559PFS中央评估HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankP<.0001Kaplan-Meiermedians依维莫司+依西美坦:11.0mo安慰剂+依西美坦:4.1moEVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000CensoringtimesEVE10mg+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)020406080100ProbabilityofEvent,%Time,wk第15页，课件共24页，创作于2023年2月BOLERO-2:客观缓解率与临床获益率Abbreviations:CBR,clinicalbenefitrate;ORR,overallresponserate.Piccart,etal.2012;ASCOabstract559P<.0001Everolimus+ExemestanePlacebo+ExemestaneP<.0001Patients,%第16页，课件共24页，创作于2023年2月BOLERO-2:常见安全性分析EVE+EXE

(n=482),%PBO+EXE

(n=238),%分级分级All1234All1234总体100740449912636235口腔炎592922801292<10皮疹392991075200疲乏3718144<127161010腹泻342662<119144<10恶心31219<1<12921710食欲减退31191010138410体重降低2810162073500咳嗽2621410128300肺炎a16763000000高糖血症a14455<1211<10aIncidence<25%,butAEofspecialinterest.Abbreviations:AE,adverseevent;EVE,everolimus;EXE,

exemestane;PBO,placebo.第17页，课件共24页，创作于2023年2月TAMRAD:至疾病进展时间HR=0.54(95%CI=0.36,0.81)P=.002(exploratoryanalysis)他莫昔芬:4.5mo他莫昔芬+依维莫司:8.6mo0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810121416182022242628303234时间,月TTPProbabilityAbbreviations:CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;TTP,timetoprogression.BachelotT,etal.JClinOncol.2012May7[Epubaheadofprint].第18页，课件共24页，创作于2023年2月TAMRAD:根据内分泌耐药情况分层分析TTP

原发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbability继发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbability时间,月时间,月HR=0.70(95%CI=0.40,1.21)

P=NS

他莫昔芬:3.8mo

他莫昔芬+依维莫司:

5.4moHR=0.46(95%CI=0.26,0.83)

P=.0087

他莫昔芬:5.5mo

他莫昔芬+依维莫司:

14.8moAbbreviations:CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;NS,notsignificant;TTP,timetoprogression.BachelotT,etal.JClinOncol.2012May7[Epubaheadofprint].第19页，课件共24页，创作于2023年2月耐药定义Patientswithprimaryresistancewerethoserelapsingduringorwithin6monthsofstoppingadjuvantAItreatmentorprogressingwithin6monthsofstartingAItreatmentinthemetastaticsetting.Patientswithsecondaryresistancewerethoserelapsing〉6monthsafterstoppingadjuvantAIsorrespondingfor〉6monthstoAIsinthemetastaticsetting.辅助AI治疗，1年后和5年后复发，都称为原发耐药？第20页，课件共24页，创作于2023年2月耐药定义原发性耐药和继发性耐药前者发生时间较短或根本就不敏感（内分泌治疗，MBC:6个月内/EBC:1年内；化疗；MBC：未达