版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍目录非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测:方法概述ALK抑制剂的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据ALK抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性ALK抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点ALK抑制剂研发/进行中的试验病理学和诊断指南2ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍1.非小细胞肺癌的个体化治疗
返回目录3ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍2011年肺癌发病率全球年估计值1160万新病例
(2008年数据)美国年估计值2221,130新病例
约85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)3
>50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的
(淋巴结受侵或转移)41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20114..AccessedAugust30,20114ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肺癌居于致死癌症首位肺癌是最常见癌症的死因,每年有138万人死于肺癌
(占癌症总死亡人数的18.2%)1美国2011年的估计值2156,940人死于肺癌,多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2365ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肺癌的死亡统计数据表明,肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。
IIIB/IV期非小细胞肺癌
的5年存活率很低。
根据2001-2007年间对美国患者的统计,诊断为非小细胞肺癌晚期阶段(已转移的癌症)的患者相对5年存活率为3.6%。.AccessedAugust30,2011所有阶段局部区域远处无分期6ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)发达国家全球新病例死亡人数Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-907ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肺癌的经济负担肺癌是一种花费很高的疾病,不论是直接费用(比如治疗和资源使用)还是间接费用(比如生产力的损失)。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。
肺癌每月平均总治疗费用分布(美国)Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-548ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症非小细胞肺癌晚期
会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国,肺癌是造成生命价值损失最高的癌症,而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。每年癌症造成的生命价值损失**生命价值损失最高的3种癌症
肺癌乳腺癌结直肠癌TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-17629ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍治疗历史回顾标准化疗对一般(未作选择的)非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般,对生活质量只有很小或无改善。1,2对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌
分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc,Thorax2004;59:828-83610ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍标准疗法和不作分子选择(1线)的治疗进展缓慢组ORR客观缓解率OS总生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月贝伐单抗/PCb35%12.3月*非鳞非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-255011ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍标准疗法和不作分子选择(2/3线)的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展组ORR客观缓解率OS总生存期TAX3171最佳支持疗法(BSC)-4.6月多西他赛
755.5%7.5月多西他赛
1006%5.9月TAX3202长春瑞滨或异环磷酰胺1%5.6月多西他赛
757%5.7月他赛
10011%5.5月JMEI3多西他赛9%7.9月培美曲塞9%8.3月BR.214安慰剂<1%4.7月厄洛替尼9%6.7月1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-13212ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢,AccessedJuly21,2011诊断年份%13ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍靶向药物的初步结果不理想分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。Courtesy:EVokesN研究设计对照组OS
药物组OSpINTACT-11093CG±gefitinib 10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib 9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib 10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib 10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene 9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene 9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen 10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat 10.811.5NSBR.18774CG±BMS-275291 9.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高,三期研究终止
C=顺铂;Cb=卡铂;G=吉西他滨;P=紫衫醇;V=长春瑞滨Gefitinib吉非替尼;Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼
14ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点的治疗方法
。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病,目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80非小细胞肺癌的个体化治疗:
一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌15ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌的致癌驱动因子某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3Frequencyofamplificationormutation16ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍目的肺癌突变联盟
(LCMC)检测1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET变异法国国家癌症研究所
(INCa)免费进行10,000例
肺腺癌
EGFR突变检测对接受过EGFR检测的患者进一步分析
KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异晚期肺癌组织合作机构(CASTLE)采集转移性非小细胞肺癌
和各期小细胞肺癌的生物样本(肿瘤、血浆、DNA),将分子和其他化验结果与人口统计数据和临床结果整合英国癌症研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤肿瘤标本。在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因正在进行的肺癌突变鉴定的工作17ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端:组织学的影响组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性:
鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效:肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益2612182430
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10
1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1612182430
0
顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨非鳞癌的总生存期
(月)鳞癌的总生存期
(月)HR,0.81(95%CI,0.70–0.94)p=0.005HR,1.23(95%CI,1.00–1.51)p=0.05顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-2191Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-355118ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌的个体化治疗:致EGFR
突变的证据EGFRTKIs在外显子19缺失/外显子21L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。IPASS试验证明
EGFR突变
(即分子因素)对患者疗效选择更优。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化疗吉非替尼化疗HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p<0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p<0.001EGFR突变PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-95719ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍加快以分子分型患者中的药物研发靶点发现(Bench)疾病药物分子靶向治疗(Bedside)Bench到Bedside时间BCR-ABL1960慢性髓性白血病伊马替尼达沙替尼尼罗替尼200141年EGFR1978非小细胞肺癌吉非替尼厄洛替尼200426年HER21984转移性乳腺癌赫赛汀199814年KIT1998胃肠间质瘤伊马替尼20024年BRAF2002黑色素瘤Vemurafenib20108年ALK2007非小细胞肺癌克唑替尼20103年AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-620ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肺癌临床试验中特异性靶点药物AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80靶点药物ALKCrizotinibHER2Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabPI3KBEZ2235,GDC-0941,XL147AKTMK2206BRAFSorafenib,GSK2118436,XL281MAPK2K1CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK1120212,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766METTivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG102,SCH90010521ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍以EGFRTKIs进行个体化治疗:研发历程IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型,表明EGFR突变(非临床特征)对EGFRTKIs具有敏感性欧洲药品管理局(EMA)批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体
(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表22ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程部分缓解:ALK+非小细胞肺癌,IMT在ALCL中发现NPM-ALK融合PROFILE1001:
首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK
融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准
(2011年8月)23ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍目前个体化治疗规程提议的治疗规程EGFR突变阳性分子PS好临床
(PS)PS差厄洛替尼非鳞癌组织学鳞癌单一药物化疗贝伐单抗可用贝伐单抗不可用临床进展铂类/培美曲
塞或其他*)±贝伐单抗铂类/培美曲塞(或其他*)铂类/吉西他滨
(或其他*)
一线化疗结束
贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞培美曲唑塞或厄洛替尼厄洛替尼根据原先治疗
根据原先治疗
根据原先治疗根据原先治疗按规程化疗
*其他
=多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨一线维持二线Gandaraetal.,ClinLungCancer2009;10:392-39424ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌的生物标记物晚期非小细胞肺癌EGFR
突变检测EML4-ALK
检测候选化疗生物标记物直接测序ARMS多重FISHIHCRT-PCR铂类吉西他滨培美曲塞贝伐单抗VEGF-A?VEGFR2?西妥昔单抗IHC?FISH?其他?TS?其他?RRM1?其他?ERCC1?其他?AdaptedfromGandara,“RoleofPrognostic&PredictiveBiomarkersinDevelopmentofNewCancerTherapies”.PresentedJuly4,2011,Amsterdam.25ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌分子筛查指南意见ASCO1建议对考虑EGFRTKI一线治疗的患者进行EGFR
突变检测NCCN2建议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌
NOS(1类)进行EGFR
突变检测ESMO3建议足够的肿瘤样本,以确定组织学分型和EGFR
突变日本4EGFR
突变筛查已于2007年被纳入保险;
应谨慎避免EGFRTKIs引起的间质性肺炎泛亚5,6泛亚指南尚未制定,但是非小细胞肺癌
“NCCN亚洲共识声明”建议EGFRTKIs用于东亚从未吸烟和腺癌患者,除非已知EGFR
突变阴性1.Keedyetal.,JClinOncol2011;29:2121-21272.NCCNGuidelinesTM,Non-SmallCellLungCancer,Version3.20113.D’Addarioetal.,AnnOncol2010;21(suppl5):v116-v1194.JapanLungCancerSociety,20095.Saijoetal.,JpnJClinOncol2010;40(suppl1):i7–i126.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement:NSCLCV.1.200926ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍NCCN非小细胞肺癌指南2012第一版
EGFR=表皮生长因子受体;
NOS=未确定组织学类型;
PS=体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis<3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN./professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.复发或转移后治疗一线治疗确定组织分型a腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS鳞癌不建议常规进行EGFR突变检测bEGFR突变检测a
(1类)ALK检测aEGFR突变、或
ALK阴性、或未知EGFR突变阳性ALK阳性一线化疗前发现EGFR突变一线化疗中发现EGFR突变厄洛替尼c,d,e克唑替尼
进展切换维持:厄洛替尼
、或加入厄洛替尼f,g
到当前化疗
(2B类)
进展
进展参见
一线治疗(NSCL-14)参见一线治疗(NSCL-15)参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗(NSCL-16)27ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍个体化治疗中获得病理组织的挑战个体化治疗需要进行大量的病理检测,因此获得足够的病理组织是关键。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。手术细针穿刺(FNA)空芯针穿刺活检支气管镜检查28ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作对诊断的影响肿瘤科医生指示进行诊断测试影响检测程序病理科医生实施诊断检测保管肿瘤样本肺科医生外科医生介入放射技师实施肿瘤活检取得诊断检测所需的足够样本AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch(Blueprint)29ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍目录非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测:方法概述ALK抑制剂的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据ALK抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性ALK抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点ALK抑制剂研发/进行中的试验病理学和诊断指南30ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍2.ALK的生物学返回目录31ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK的生理学功能ALK在人体中的正常功能仍在研究中
在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1在果蝇
中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成,哺乳动物配体尚未确定2ALKmRNA在小肠中表达,大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低;肺部未检出3人类视网膜中检测到ALK蛋白质4ALK的人体组织Northernblot分析1.Iwaharaetal.,Oncogene1997;14:439-4492.Englundetal.,Nature2003;425:512-5163.Morrisetal.,Science1994;263:1281-12844.Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#438532ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK的特征正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达其他特征:位于染色体
2p23上1620氨基酸迁移在SDS的220Kda位置LDLa细胞外细胞内Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-155933ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍3.致癌驱动基因ALK的发现返回目录34ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍在淋巴瘤中发现ALKALK
最早是在间变性大细胞淋巴瘤(
ALCL)的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)。
ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分
(NPM-ALK)导致组成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-168535ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK激活的信号通道细胞存活细胞增殖AdaptedfromShawandSolomon,ClinCancerRes.2011;17:2081-208636ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍不同肿瘤中发生的ALK
融合ALK
融合发生率ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少MSN-ALK很少ALO17-ALK很少MYH9-ALK很少IMT(炎性肌纤维母细胞瘤)TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK
融合
发生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%结直肠癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-肾癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675Röttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,37ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍其他ALK
变异
(突变、基因扩增)ALK
变异
发生率甲状腺突变(L1198F,G1201E)11%神经母细胞瘤突变(F1174L,R1275Q)6-8%扩增4%恶性胶质瘤ALK蛋白表达生长因子PTN蛋白、mRNA表达-Muruganetal.,CancerRes2011;71:4403–4411Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Powersetal.,JBiolChem2002;277:14153-14158Luetal.,JBiolChem2005;280:26953-2696438ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK
融合2007年首次报道了染色体2p的倒位,造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的N-端与ALK的激酶区融合。EML4EML4–ALK变异体1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSodaetal.,Nature2007;448:561-56739ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌中的EML4-ALK
融合在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK
融合变异体,并证明其具有功能活性。转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小
,提示癌基因依赖,可以作为潜在的靶点。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋结构域酪氨酸激酶结构域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突变型
133%E6a/b;A20突变型
3a/b29%未知AdaptedfromSasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-178040ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍目录非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测:方法概述ALK抑制剂的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量(QOL)数据ALK抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性ALK抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点ALK抑制剂研发/进行中的试验病理学和诊断指南41ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍4.ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然发展返回目录42ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展根据目前估计,EML4-ALK
融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中,具体因研究的人群和使用的ALK
检测方法的不同而有所差别1如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/少量吸烟者,可能会高估流行率,而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化,则可能低估流行率目前,中国初步的ALK流行病学研究显示,张绪超等[11]运用RACE-coupledPCRsequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所2003~2006年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103例NSCLC冷冻组织标本进行EML4-ALK融合基因检测发现,EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%,在腺癌的发生率为16.13%(10/62),在非吸烟者为19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2010;9:188.43ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征在具有以下特征的患者中EML4-ALK
融合的流行程度高:1-3腺癌;从未/少量吸烟者;与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比,年龄较轻。实例:肺癌突变联盟(LungCancerMutationConsortium)腺癌分析3N=643ALK阳性ALK阴性p平均年龄52.3岁59.9岁<0.0001吸烟史现在过去从未3%33%64%8%61%31%0.00011.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#O05.0144ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征(续)通常情况下,EML4-ALK
融合与EGFR
突变或KRAS
突变相互排斥,但也有报告发现EML4-ALK
融合与这些突变共存的病例1-3尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性,但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性在高龄具有吸烟史的患者中(
76岁)发现
了EML4-ALK融合
1仅凭临床特征可能无法发现所有患者,因此仍然需要进行分子检测以确定ALK
状态1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.Zhangetal.MolecularCancer2010,9:Article#18845ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK阳性非小细胞肺癌的结果新近的数据表明,ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的ALK阴性非小细胞肺癌患者(在年龄、疾病阶段和吸烟史方面对照)的预后差1ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似
1一项回顾性研究中发现,
ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲塞后的无进展生存期(PFS)
比ALK阴性患者长2ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展,今后应专注于对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究1.dataonfile2.Camidgeetal.,JThoracOncol2011;6:774-78046ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍5.ALK检测:方法概述返回目录47ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍荧光原位杂交
(FISH)这是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK
融合的现行标准采用“分离”分析,基因倒位和ALK重排后,红色和绿色探针分开
≥15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。野生型ALK重排VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.148ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍免疫组织化学法
(IHC)采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查
ALK
的阳性率具有潜力需要标准化的内容:抗体、评分系统、截止点01+2+3+IHC评分IHC和FISH结果相关的最新数据汇总IHCFISH0阴性1+不明确–需要FISH验证2+不明确–需要FISH验证3+阳性Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.0749ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍逆转录-聚合酶链反应
(RT-PCR)多重
RT-PCR可检测所有EML4-ALK
变异体1研发RT-PCR的技术,甚至利用FFPE样本
2RT-PCR也可以用于同时筛查其他生物标记物31.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#1052050ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍FISH、IHC和RT-PCR作为
ALK
融合筛查的比较FISHIHCRT-PCRALK
检测的现行标准是否否灵敏度分离信号细微使用检测增强装置后灵敏度高高检测到未知的变异体是是否工作强度大是否否要求非常专业的培训是否否同时细胞形态可视化否是否在专业机构外广泛使用否是否AdaptedfromMitsudomi,IASLC2011;Abs#MTE22.1Hirsch,IASLC2011;Abs#O05.0851ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍个体化治疗中病理组织采集的重要性采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物的检测都是很关键的应用新的活检技术,如支气管内超声引导经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA)进行淋巴结样本采集;已有成功检测到EML4-ALK
报道1初步数据表明,
铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评估EML4-ALK21.Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-49452.Huangetal.,ASCO2011;Abs#1051852ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍支气管内超声引导经支气管针吸取(EBUS-TBNA)软支气管镜,带远端弯曲线形探针和延长针淋巴结采样的可视化操作实例使用带内部管心针的22号针初步穿刺后,用管心针清洁支气管组织内腔用针筒形成负压,针在LN中前后移动撤出针,用管心针推出组织芯Herthetal.,EurRespirJ2006;28:910-914Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-4945NakajimaandYasufuku,JThoracOncol2011;6:203-20653ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍评估生物标记物的研究技术评价显色原位杂交术(CISH)465个样本中,
用
FISH(k=0.92)和
IHC(k=0.92)检测非小细胞肺癌中ALK
重排显示出高度一致性1分子成像正在研究非介入分子成像技术,用以检测肿瘤血管生成2脱落肿瘤DNA血浆DNA中检出非小细胞肺癌的EGFR突变
3循环肿瘤细胞
(CTCs)在肺癌的CTCs上进行EGFR突变分析4痰液RT-PCR法在非小细胞肺癌
中检出EML4-ALKmRNA51.Kimetal.,IASLC2011Abs#O05.022.Zhangetal.,IntJClinExpMed2011;4:32-423.Macketal.,JThoracOncol2009;4:1466-14724.Maheswaranetal.,NewEnglJMed2008;359:366-3775.Choietal.,NewEnglJMed2010;363:1734-173954ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍6.ALK抑制剂的作用机制和临床前数据返回目录55ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼:概述名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位dataonfile56ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性
ALK信号克唑替尼
作用模式
配体与ALK结合后,扩增和存活由于与EML4融合,ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?
Midkine?57ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值选择比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000Xdataonfile58ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼:对EML4-ALK
细胞疗效的临床前证据0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度
(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治疗50nM克唑替尼500nM克唑替尼细胞死亡dataonfile59ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天数(肿瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-441760ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积
Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数dataonfile61ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成视觉异常的临床前机制:暗适应延迟与对照相比,克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降,2小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALKIHC视网膜染色*P<0.05
**P<0.01
***P<0.001在黑暗中时间(min)对照,4周
n=8克唑替尼
4周
n=7对照,2wkn=8克唑替尼
2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#438562ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍7.ALK抑制剂:I期药代动力学数据返回目录63ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍ALK抑制剂首个临床研究设计
(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增
(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳64ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍I期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代动力学Cmax4-6小时T1/242小时食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度43%代谢CYP3A4/5排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用与CYP3A底物同服克唑替尼是一种中等
CYP3A4抑制剂。
(在咪达唑仑
AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A底物的药物进行剂量调整;避免使用治疗指数窄的药物与CYP3A抑制剂同服与酮康唑同服:在AUC中升高3.2倍,
在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与CYP3A诱导剂同服与利福平同服:AUC降低82%,
在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI®
包装说明书Tan等,编写稿65ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间
(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065Crizotinibpredoseconcentration(ng/mL)66ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度
Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,201067ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍8.ALK抑制剂:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE1001
PROFILE1005返回目录68ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼首个临床研究设计
(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增
(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳69ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍PROFILE1005:研究设计N=400(已计划)克唑替尼
250mg口服,一日两次
连续服用关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌
ECOGPS:0–3之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量
(EORTCQLQ30-C30和
LC-13)治疗Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.0570ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍PROFILE10011
N=119PROFILE10052
N=136年龄,岁中位数
范围51
(21–79)52
(29–82)性别,%男
/女50/5047/53种族,%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态,%
从未吸烟者
以前/现在吸烟者72
27/168
29/4组织学,%
腺癌
其他97
396
4ECOGPS,%
0
1
≥234
53
1327
54
18先前接受的系统治疗,%
(晚期/转移疾病)0
1
2
3
≥413
30
20
14
220
7
29
31
34临床和人口学特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.0571ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍PROFILE10011
N=116PROFILE10052
N=133最佳总疗效
完全缓解
21
部分缓解6967
疾病稳定3145
疾病进展
610
其他†810客观缓解
(CR+PR)率
61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间348.1周(中位数)41.9周(中位数)治疗持续时间(中位数)32周22周
中位PFS
10.0周
(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估,
ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估,ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。†包括
“不确定的”和
“提前死亡的”。疗效强且具有持续性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI®PackageInsert72ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.0573ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALKFISH+++++++++++++++++++++++++++++++EML4–ALK断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b61313–61313–ALK表达2+2+2+2+1+–1+1+–2+2+3+1+–2+3+3+1+––2+2+2+3+1+2+2+2+–2+2+EML4–ALK
断点的分子分析:
PROFILE1001(N=31)相比基线的变化(%)在20/29可分析样本中以RT-PCR法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法
检测出ALK蛋白。Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−0374ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍客观缓解率患者分组PROFILE10011N=116%(n/N)PROFILE10052N=133
%(n/N)年龄<65岁≥65岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOGPS
01
254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数
(转移性疾病)0123≥480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.0575ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍PROFILE1001中无进展生存期PFS
(N=119)Censored95%Hall-Wellner
Band1.00.80.60.40.20存活分布函数 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n风险Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)
50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS76ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除77ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍迅速缓解的可能性病例:一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PDSource:DrSIOu78ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍由于临床试验交叉的原因,从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼
对总生存的影响由于缺乏随机数据,确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性,EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#750779ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较ALK克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK
对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#750780ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234
ALK
克唑替尼
(n=30)
ALK
对照
(n=23)存活中位数,月
NR
6
1年存活率,%
70
44
WT/WT对照
(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%
55
12
32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组(未使用克唑替尼)在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较81ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=119)1PROFILE1005(N=136)2不良事件所有级别,n(%)所有级别,n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有≥20%的患者出现不良事件1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.0582ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1不良事件所有级别¾级眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(<1%)001(<1%)全身疾病水肿6疲劳胸痛/不适7发烧72(28%)51(20%)3(1%)2(<1%)04(2%)001.研究1005采用
CTCAEv4.0,研究1001采用
CTCAEv3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛
5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI®PackageInsert83ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续)不良事件所有级别
¾级感
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 家具系统课程设计源码
- 幼儿沙画特色课程设计
- 应用英语大学课程设计
- 大班数学测量远近教案及反思范文(3篇)
- 新高考培训课程设计
- 成人音标教学课程设计
- javaweb课程设计结论
- 文学表演活动课程设计
- 幼儿园美工特色课程设计
- 《人力资本对产业结构升级的影响研究》
- 新疆地方史课件
- 腹腔镜肝切除手术配合
- 国开数据结构课程实验报告2
- 高中数学-2.1.1 数列教学设计学情分析教材分析课后反思
- 2023琅琊榜入榜统一考试(江左卷)语文试题及答案
- 中国式现代化成功推进和拓展的内在逻辑PPT课件(带内容)
- 七氟丙烷灭火系统产品出厂检验报告
- IGCSE经济学课件(英文版)
- 施工现场临时用电安全检查要点
- 高等级沥青路面柔性基层
- 2023版数学课程标准
评论
0/150
提交评论