-癌性腹水诊治新进展课件

2011·11·08[癌性腹水诊治新进展]

癌性腹水为进展期恶性肿瘤侵袭和转移的一个突出临床表现，严重影响患者的生存质量、危及患者的生命，一旦形成，预后很差。中位生存期大约数周至数月，其治疗也成为临床医生很为棘手的问题。近年来，对于腹水的形成机制及诊断治疗倍受关注。主要内容癌性腹水形成原因及机制1癌性腹水的诊断与鉴别诊断2癌性腹水的治疗3展望4

癌性腹水形成原因及机制膈下淋巴管阻塞，淋巴回流障碍。肿瘤侵犯使腹膜和肠壁的血管内皮细胞受损，血管通透性增加，大分子物质从血管壁渗出。低蛋白血症时血浆胶体渗透压降低，加重腹水的产生，有效循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，致水钠潴留。癌性腹水

肿瘤病人的免疫力下降低蛋白血症膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，淋巴丛引流下降

但是均不能解释那些肿瘤相对小的患者也有大量腹水形成。端粒酶

VEGFMMPSCD44

整合素ß

腹水

腹水相关生物学分子VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）

血管内皮生长因子

VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管生成最重要、作用最强的促进因子之一。癌性腹水为肿瘤细胞腹膜腔浸润和转移突出的临床表现，而肿瘤的生长与发展取决于血管生成。

Yeo等在动物模型中发现,癌性腹水的生成量与腹水中VEGF质量浓度呈正相关.

同时，有研究显示：VEGF的表达可显示肿瘤生物学特性,许多肿瘤的腹膜转移依赖于VEGF水平,抑制VEGF及其受体(受体FLT-1和KDR/F1k-1)表达可以抑制肿瘤生长、转移和腹水形成。

这些实验表明VEGF与腹水形成有一定关系，作用机制可能如下：1）VEGF通过与血管内皮细胞的直接作用，发挥强大的血管活性效应，增加微血管的通透性，致使液体滤过增加及腹腔胶体渗透压增加；2）VEGF促使新生血管形成，使滤过面积增加；前者为促使腹水形成的基本因素。MMPS（thematrismetalloproteinase）

基质金属蛋白酶

MMPS是具有高度同源性的能降解基底膜的水解酶类，是一类锌离子依赖的细胞外蛋白水解酶;它可降解细胞外基质这一阻滞屏障，继而引发肿瘤的侵袭转移，并诱导新生血管形成;孙晓敏等[3]研究发现肝硬化腹水与结核性腹水均未检测到MMP-2和MMP-9;癌性腹水MMP-2检出率为87.0%显著高于腹水常规检查(P<0.01)。

有报道MMP-2在肿瘤细胞腹膜入侵中起明显作用；MMPs抑制剂抑制癌性腹水形成可能与其抑制肿瘤的腹膜转移、血管形成及血管入侵有关

。

临床上，引起腹水的恶性肿瘤30%～54%为卵巢癌,胃肠道肿瘤，胰腺癌，肝癌，腹膜间皮瘤等引起亦常见，15%～20%原发灶不明。原发灶不同，其作用机制及治疗有很大不同。故癌性腹水的诊断与鉴别诊断很重要。

诊断与鉴别诊断

确定腹水的存在已非难事，而要对腹水尽早作出正确的病因诊断,必须掌握熟练的腹水诊断程序和正确的诊断基本思路。对于通过详细询问病史，仔细体格检查，腹水常规检查仍难以诊断的腹水，一直是困惑临床医生的难题.特异性100%

敏感性<50%脱落细胞学检查是“金标准”?多种生化指标的检测流式细胞仪腹腔镜诊断率↑寻找来源

生物学分子指标检测TNF端粒酶CEACA199CD44MMPS整合素ßVEGF腹膜转移是一个多步骤复杂的过程，包括细胞粘附，基质降解及新的转移灶的形成。腹膜转移发生的初始阶段,CD44和整合素介导的黏附过程发挥了重要作用。

VEGF是调控恶性胸腹水发展的关键介质,它能特异性地作用于血管内皮细胞,促进血管内皮细胞的增殖,并增加微血管与小静脉血管的通透性。国内外已有多项研究表明联合检测血清和/或腹水和/或术中腹腔灌洗液多项肿瘤标志物及酶类可提高诊断癌性腹水的敏感性,尤其对那些影像学阴性及未能行病理检查的患者,更有临床意义。但是敏感性高、特异性强、诊断准确的鉴别腹水性质的标记物尚在进一步探索中。流式细胞仪

流式细胞仪用于腹水检查主要在DNA含量分析、肿瘤细胞抗原的测定、淋巴细胞的免疫表型分析三个方面。DNA含量分析现研究应用的比较多。研究发现DNA异倍体用于恶性胸腔积液诊断的特异性较高,大多数在90%以上,而敏感性为51%～80%。与细胞学检查联合应用的敏感性和特异性能分别为98.5%和100%。而且,DNA图像细胞术还有助于区分恶性间皮瘤细胞和反应性间皮胞。翟志敏应用流式细胞术检测腹水中DNA含量,发现其敏感性、特异性和准确性均优于腹水CEA和CA199诊断。腹腔镜的应用腹腔镜检查对腹水病因的诊断具有非常重要的价值,尤其对腹腔肿瘤的诊断,腹腔镜检查是一种极其有效的方法。腹腔镜具有直观、高清晰度，创伤小的特点。腹腔镜可以直接观察腹腔内组织,在无损伤钳的帮助下基本可以暴露整个网膜及肠系膜面,腹腔镜的放大作用,能发现直径1～2mm的粟粒样结节,对微小病灶分辨率较B超、CT、MR高。AgrestaF认为即使单纯腹腔镜直视下观察,确诊率也高达74.3%.。另外腹腔镜还可以直视活检，不但能发现微小病灶,准确切取可疑组织，大大提高了确诊率,而且还可以避免损伤正常的脏器。有文献报道,对不明原因的腹水,诊断性腹腔镜确诊率高达82%,特别对于结核和肿瘤不能依靠常规手段加以鉴别时。因此,可以说腹腔镜探查术是一种安全、有效的诊断方法。癌性腹水的治疗

消化道肿瘤的病人，一旦形成腹水，通常被认为疾病的终末期。基于此，大多临床医生认为控制腹水的主要目的为减轻病人的痛苦，提高生活质量。目前，临床上常见的治疗手段如：穿刺排液，利尿剂的使用，腹腔静脉分流术（PVS），相对早期的姑息手术，腹腔内化疗，热化疗，免疫治疗等腹水治疗常规治疗腹腔静脉分流术全身化疗腔内化疗相对早期的姑息手术射频透热治疗，热灌注腹水的治疗手段判断的标准包括以下几点：腹水的减少量脱落细胞的转阴;

观察治疗前后腹膜瘤最长径缩小50％。评估腹膜肿瘤反应性（一）常规治疗：利尿，限制钠、水，穿刺排液癌性腹水患者出现腹内压增高症状后可以给与利尿，穿刺排液使其腹胀、恶心、呼吸困难症状暂时缓解。Goughetal.指出对于腹水病人，反复穿刺排液在延长患者的生存期和提高生活质量方面，可以达到腹腔静脉分流术的效果。但是反复查穿刺排液可能引起感染，电解质紊乱，有效循环血容量，低蛋白等风险所以我们在临床上更推荐中心静脉导管置管引流，根据患者全身情况调整排液量，排液速度，同时监测电解质及补充白蛋白等。（二）腹腔静脉分流术？？腹腔静脉分流术不仅可以缓解患者症状，又可避免反复腹穿引起的大量蛋白丢失.不能用于凝血功能障碍、肝功能衰竭、合并感染、包裹性腹水、腹腔假性黏液瘤以及血性腹水，腹水蛋白>45g/L及胃肠道肿瘤来源的患者。腹水细胞学阳性或伴有心功能衰竭的患者为相对禁忌。（三）腹腔内化疗

(intraperitonealchemotherapy)腔内化疗应用于临床治疗的理论基础:选择分子量大，亲脂性低的化疗药物，其通过血-腹膜屏障的扩散率低，药物的清除率降低,从而在腹腔内有较高、恒定、持久的药物浓度且分布均匀;药物经门静脉入肝脏,可以预防和杀伤肿瘤的肝转移;药物经淋巴管吸收对腹腔内有残留的转移淋巴结发挥抗癌作用；药物经肝脏的首过消除作用，入体循环量减少,全身毒副作用轻微,从而可以酌情加大药物剂量。目前应用于腔内化疗的药物很多：

DDP；5-Fu；新型的紫杉醇系列；草酸铂；盐酸依立替康包裹性腹水禁用。化疗药物的直接毒性作用可引起发热、腹痛，长期应用可引起肠粘连。

（四）腹腔免疫化疗免疫治疗因具有独特的抗肿瘤免疫活性应用于癌性腹水的控制,已在大量的基础研究和临床研究得到广泛的证实。目前临床较多且证明是有效的有：IL-2、TNF、肿瘤浸润性淋巴细胞TIL（Tumorinfiltrationlymphocyte）、沙培林等。

随着免疫制剂的使用，人们发现联合免疫化疗要优于单纯的免疫治疗或是腔内化疗，二者有协同增效作用。可能机制：①抗肿瘤生物免疫调节剂可增强化学药物的抗肿瘤免疫活性,并提高机体对化学药物毒副作用的耐受性；②改变了肿瘤细胞对化学药物的通透性和肿瘤抗原对BMR的敏感性。新的治疗对策？

免疫化疗PVS排液腹腔内化疗（五）腹腔热灌注治疗、射频透热治疗1866年，德国医生BUSH首先报道了1例经组织学确诊的面部晚期肉瘤患者感染丹毒高热后肿瘤消失的现象。随后许多学者在基础和临床研究中进一步揭示了热疗的作用机制。20世纪60年代，不少学者开始尝试对癌细胞杀伤作用的系统研究，并有人开始尝试对肿瘤用热疗合并化疗治疗。20世纪70年代逐渐形成了一门学科体系一现代肿瘤热疗学，包括热生物，热物理以及热疗临床。20世纪后期形成了多学科联合的新型学科。至今已召开了十届国际肿瘤热疗会议，分别在美国（1975）、德国（1977）、美国（1980）、丹麦（1984）、日本（1988）、美国（1992）、罗马（1996）、韩国（2000）、美国（2004）和德国（2008）。70年代末我国才开展热疗技术，并取得了显著进展。80年代初我国射频透热综合治疗膀胱癌、微波透热综合治疗食管癌曾达世界领先水平。其应用的理论基础是：多数肿瘤细胞致死温度的临界点为43℃，当温度>41℃通过其物理作用直接破坏肿瘤血管,导致癌细胞死亡;热疗可明显提高腹腔内药物对细胞膜的通透性,对肿瘤组织穿透能力较单纯腔内化疗要高，增强药物的细胞毒作用；热疗可以明显改善机体细胞免疫功能,增强NK细胞活力,提高CD4+/CD8+比例,明显提高生存率。热疗可杀伤G0期(静止期)细胞,而G0期细胞对化疗不敏感,加温改变了细胞膜的稳定状态,增强了细胞膜对药物的吸收和渗透,热疗与化疗在杀伤肿瘤细胞上有互补作用。

（六）腹腔内放射性核素治疗腹腔内放射性核素治疗对癌性腹水的有效率可达85%，有的患者腹水消退最长可达6个月而且毒性反应小。32P是恶性腹水治疗中应用最广泛的放射性粒子。将32P胶体注入癌性腹腔内，待其分别均匀后，大部分胶体颗粒会粘附在腹膜、腹腔种植癌和腹水中游离的癌细胞表明，通过β射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞，并导致浆膜纤维