磺脲类应用新共识培训课件

磺脲类应用新共识PPT磺脲类应用新共识PPT历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应1942年Jambon1955年Fanke和Fuchs1955—1966年第一代磺脲降糖药（甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年新一代磺脲药物（格列美脲）国内常用的各种磺脲药物的药理特点药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间(hr)代谢/排泄氯磺丙脲100-50012-73660肾甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/肾格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/肾格列吡嗪控释片5-2016-12724肝/肾格列喹酮15-1801-3

1-28肝格列齐特40-3201-2

10-1210-24肝/肾格列美脲1-815-916-24肝/肾氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列齐特药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间代谢/排泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24肾肝肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝(hr)

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径胰腺内作用机制胰外作用机制x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.1999;293:444-452.磺脲类药物可作为一线用药不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径心梗面积的减少改善临床终点和短期预后FromStephenJTucker.磺脲类降糖药诱导的分泌FromGrossGJ,FryerRM.经过数月或数年后疗效减弱或消失磺脲类药物与缺血预适应缺血预适应现象Fanke和Fuchs磺脲类药物需要继续研究的领域Diabetologia.CHF/休克葡萄糖依赖作用—磺脲药物对胰岛β细胞的刺激效应磺脲类药物可与多种降糖药联合用药新共识内容心梗面积的减少改善临床终点和短期预后KATP的结构KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.x）×4

磺脲类药物与缺血预适应FromGrossGJ,FryerRM.磺脲类药物受体存在的部位Diabetes2002,51:S33–S36LawrenceS.SUR2B/Kir6.KATP由SURx和Kir6.KATP由SURx和Kir6.磺脲类药物的发展历史磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺糖原合成酶激酶－3的活性SUR2A/Kir6.国内常用的各种磺脲药物的药理特点恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好已有的大多数研究显示磺脲药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用磺脲类药物降糖作用的特点1996年新一代磺脲药物（格列吡嗪、格列喹酮）1999;84:973-979.FromLebovitzHE.磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的发展历史葡萄糖依赖作用—磺脲药物对胰岛β细胞的刺激效应（格列吡嗪、格列喹酮）磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物与缺血预适应格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径磺脲类药物与缺血预适应FromLebovitzHE.瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响：

–梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例HuS,WangS,FanelliB,etal.同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）Anzaletal.磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺Circulation.胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia1999电压依赖的Ca2+

通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻断KATP通道-40mV胰岛素释放胰腺b细胞磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式Ref.Diabetes2002,51:S33–S36不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力KATP由SURx和Kir6.1999;42:903-919.新共识内容磺脲类应用新共识PPT磺脲类应用新共识PPT磺脲类药物的发展历史SUR1/Kir6.磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物可与多种降糖药联合用药新共识内容Fanke和Fuchs细胞内特异的蛋白磷酸化酶磺脲类药物的选药原则死亡CHF/休克严重磺脲类药物的发展历史老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好磺脲类药物与缺血预适应磺脲类应用新共识PPT

近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制胰外作用机制

格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据：可使（胰腺切除）狗的血糖降低大量研究报道：格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用胰外作用机制细胞内特异的蛋白磷酸化酶激活促进GLU4/1转位激活糖原合成酶激酶－3的活性促进外周组织的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用机制对GLUT4转位/去磷酸化的作用

(离体大鼠心肌脂肪细胞)胰外作用机制格列美脲

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少葡萄糖依赖作用—磺脲药物对胰岛β细胞的刺激效应

在一定程度上还受血糖浓度的影响（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失磺脲类药物与早时相胰岛素分泌0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001OGTT时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(µU/ml)LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响磺脲类药物需要继续研究的领域冠心病是2型糖尿病主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素已有的大多数研究显示磺脲药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。磺脲类药物失效磺脲药物原发性失效–

大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（FPG>250mg/dl,或FPG下降<20mg/dl）磺脲药物继发性失效–

有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物胰岛素+胰岛素增敏剂磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系KATP由SURx和Kir6.FromGrossGJ,FryerRM.磺脲类药物可与多种降糖药联合用药历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现Iwasakietal.磺脲类药物的发展历史（格列吡嗪、格列喹酮）磺脲类应用新共识PPTCirculation.新共识内容依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径限制心梗面积及较好的临床后果磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物的发展历史磺脲类药物受体存在的部位格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显FromStephenJTucker.体重增加

恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，血小板减少，皮疹等-最常见

格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其它二代磺脲药物低

其它少见的不良反应低血糖反应低血糖反应诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用长效磺脲类制剂低血糖反应格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列美脲较严重轻较严重轻

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

梗塞前心绞痛研究Iwasakietal.;

Chest94Anzaletal.;AmJCardiol94Ottanietal.;Circulation95Kloneretal.;Circulation95Nakagawaetal;JACC95 Anzaletal

JACC95

保护左心室功能心梗面积的减少改善临床终点和短期预后限制心梗面积及较好的临床后果减少心梗面积改善临床终点和短期预后较好临床终点减少心梗面积改善临床终点和短期预后TIMI4:任何心绞痛的历史

－KloneretalCirculation1995024681012

院内严重死亡无心绞痛心绞痛百分比％P=0.03P=0.006P=0.004

死亡CHF/休克严重

CHF/休克磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲瑞易宁

（格列吡嗪控释片）260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.020406080100IA/AAR空白对照(N=8)赋形剂(N=9)赋形剂+IPC(N=9)格列吡嗪+IPC(N=9)格列吡嗪(N=8)瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响：

–

梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例NSNS磺脲类药物降糖作用的特点磺脲类应用新共识PPTFromGrossGJ,FryerRM.近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系FromGrossGJ,FryerRM.Circulation.磺脲类药物的发展历史Iwasakietal.格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物新共识内容磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenter对GLUT4转位/去磷酸化的作用

(离体大鼠心肌脂肪细胞)Circulation.几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失Fanke和Fuchs

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应磺脲类药物小结新共识内容赋形剂+IPC(N=9)国内常用的各种磺脲药物的药理特点Circulation.磺脲类应用新共识PPTPratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类KATP由SURx和Kir6.Iwasakietal.不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径磺脲类药物受体存在的部位细胞内特异的蛋白磷酸化酶FromGrossGJ,FryerRM.Fanke和Fuchs经过数月或数年后疗效减弱或消失历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式DiabetesRev.老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类磺脲药物继发性失效–有些患者在初始治疗时反应良好，但磺脲类应用新共识PPT现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少OGTT时早期胰岛素分泌的特点AmJCardiol94磺脲类药物失效现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）Fanke和Fuchs磺脲类药物的发展历史静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系磺脲类药物与缺血预适应AmJCardiol94胰岛素+胰岛素增敏剂Circulation.（格列吡嗪、格列喹酮）1999;84:973-979.恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少赋形剂+IPC(N=9)MolecPharmacol.限制心梗面积及较好的临床后果历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现磺脲类降糖药诱导的分泌SUR2B/Kir6.历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现磺脲类药物与缺血预适应Anzaletal磺脲类药物与缺血预适应死亡CHF/休克严重对GLUT4转位/去磷酸化的作用

(离体大鼠心肌脂肪细胞)2000;87:845-855.磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺新共识内容磺脲类药物与早时相胰岛素分泌不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径AnzaletalDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）Nakagawaetal;格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显冠心病是2型糖尿病主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素磺脲类降糖药诱导的分泌减少心梗面积改善临床终点和短期预后磺脲类应用新共识PPT磺脲类药物与缺血预适应MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.磺脲类应用新共识PPTFromGrossGJ,FryerRM.减少心梗面积改善临床终点和短期预后FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用磺脲药物原发性失效–大约10%的糖尿病患者在开始使用磺DorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）可作为非肥胖2型糖尿病一线用药磺脲类药物与早时相胰岛素分泌1955—1966年第一代磺脲降糖药磺脲类药物与缺血预适应不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系KATP由SURx和Kir6.可作为非肥胖2型糖尿病一线用药新共识内容1966年以后第二代磺脲降糖药磺脲类药物与缺血预适应（甲磺丁脲、氯磺丙脲）磺脲类药物与缺血预适应药能导致震颤、出汗等低血糖反应DiabetesRev.经过数月或数年后疗效减弱或消失不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径1999;55:1060-1066.现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系Iwasakietal.磺脲类应用新共识PPT磺脲类降糖药诱导的分泌1986;74:1124-1136.格列美脲在离体培养的脂肪细胞和（肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用新共识内容磺脲类应用新共识PPT不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径磺脲类药物与缺血预适应磺脲药物继发性失效–有些患者