抗肿瘤药物及临床评价课件

抗肿瘤药物及临床评价（优选）抗肿瘤药物及临床评价抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段抑制免疫功能的药物细胞毒剂40年代50年代后调节免疫功能药物70年代后抗恶性肿瘤药物诱导分化剂生物反应调节剂细胞毒类药物维A酸干扰素抗癌药凋亡诱导剂亚砷酸激酶抑制剂格列维克抗肿瘤转移药血管生成抑制剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤基因治疗恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈但占所有肿瘤中90％的实体瘤治疗效果不佳实体瘤治疗效果不佳原因：药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤化疗时用量受限的关键因素肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因按生物化学机制分干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡一、抗肿瘤药分类与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤获得性耐药(acquiredresistance)实体瘤治疗效果不佳原因：金属铂与DNA链上碱基交叉联结金属铂与DNA链上碱基交叉联结与常用抗肿瘤药无交叉耐药影响DNA复制和修复功能氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取铂类配合物：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素铂类配合物：顺铂、卡铂阿糖胞苷(Ara-C)直接影响DNA结构和功能无增殖能力或已分化2.CCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合顺铂(cisplatin)按药物化学结构和来源分类烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)抗肿瘤植物药(紫杉醇)激素(雌激素)杂类(铂类配合物和酶等)按药物作用的周期或时相特异性周期特异性药物：

烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)铂类配合物周期非特异性药物：

抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)长春碱类细胞生物学机制生物化学机制二、药理作用机制细胞群体动力学1.无增殖能力或已分化2.静止期(G0期)细胞3.增殖期细胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期细胞生物学机制肿瘤细胞群包括增殖细胞群静止细胞群(G0期)生长比率(growthfraction,GF)=增殖细胞/全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用S期G1期G2期M期G0期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSACCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药G1/

S期,S/G2期,G2/M期存在调控机制抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制对不同周期肿瘤细胞杀伤延缓细胞周期的时相过渡

杀灭增殖周期各时相瘤细胞作用强、迅速杀灭肿瘤剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏DNA的结构和功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素仅对周期某时相细胞敏感对静止期细胞不敏感作用较弱、较缓慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤(6-MP)M期长春碱类细胞数%骨髓干细胞淋巴瘤细胞真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构激素全身作用广泛,易致多种反应CCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类主要作用于S期,为CCSA直接影响DNA结构和功能抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞生长比率(growthfraction,GF)=抑制核酸生物合成的药物用于消化和生殖泌尿肿瘤G1期：DNA合成前期烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNACCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类丝裂霉素(mitomycinC)对卵巢癌和乳腺癌疗效独特G2期：DNA合成后期（优选）抗肿瘤药物及临床评价生长比率(growthfraction,GF)=抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性细胞生物学机制干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡

嘌呤

嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巯嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门东酰胺酶长春碱类紫杉醇化疗失败重要原因天然耐药性(naturalresistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquiredresistance)最突出、最常见的是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropicresistance)三、耐药性机制multidrugresistance,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案可提高疗效、降低毒性延缓耐药常用抗肿瘤药物此类药物又称抗代谢药化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,为CCSA抑制核酸生物合成的药物甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大100倍用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷DNA合成受阻二氢叶酸还原酶MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶掺入DNA中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药获得性耐药(acquiredresistance)CCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类顺铂(cisplatin)金属铂与DNA链上碱基交叉联结对不同周期肿瘤细胞杀伤金属铂与DNA链上碱基交叉联结肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性激素全身作用广泛,易致多种反应从姑息性治疗向根治目标迈进抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)干扰核酸生物合成的药物肿瘤细胞增殖周期和药物作用结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合紫杉醇(paclitaxel)结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)顺铂(cisplatin)最突出、最常见的是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropicresistance)某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取抗肿瘤植物药(紫杉醇)根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案紫杉醇(paclitaxel)氮芥(nitrogenmustard)抗生素：丝裂、博莱霉素与常用抗肿瘤药无交叉耐药用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性生长比率(growthfraction,GF)=铂类配合物：顺铂、卡铂抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成成人急粒、单核细胞白血病激素全身作用广泛,易致多种反应实体瘤治疗效果不佳原因：肿瘤细胞增殖周期和药物作用主要作用于S期,为CCSA抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA金属铂与DNA链上碱基交叉联结纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性无增殖能力或已分化2.影响DNA复制和修复功能破坏DNA结构抑制拓扑异构酶活性影响DNA复制和修复功能影响DNA结构和功能的药物化学性质高度活泼具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA均属CCNSA烷化剂(alkylatingagents)最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)顺铂(cisplatin)金属铂与DNA链上碱基交叉联结抗瘤谱广对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好肾毒性铂类配合物丝裂霉素

(mitomycinC)烷化作用与DNA双链交叉联结抑制DNA复制、或使DNA断裂抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久破坏DNA的抗生素喜树碱(camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性拓扑异构酶抑制药嵌入DNA碱基对之间干扰转录阻止mRNA形成干扰转录过程和阻止RNA合成药物多肽类抗生素嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间与DNA成复合体阻碍RNA多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄有放疗增敏作用放线菌素D(dactinomycin更生霉素)嵌入DNA碱基对之间阻止RNA转录及DNA复制抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效心脏毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)干扰核蛋白体功能干扰微管蛋白聚合影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞为CCSA外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体CCNSA急粒效佳干扰核蛋白体功能药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛,易致多种反应影响激素平衡药物用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤生长比率(growthfraction,GF)=杀灭增殖周期各时相瘤细胞目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合氮芥(nitrogenmustard)抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA主要作用于S期,为CCSACCNSA烷化剂、抗癌抗生素、铂类肿瘤细胞增殖周期和药物作用生长比率(growthfraction,GF)=治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤影响DNA复制和修复功能对慢性淋巴性白血病可降并发症甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)激素全身作用广泛,易致多种反应抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成激素全身作用广泛,易致多种反应现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤无增殖能力或已分化2.仅对周期某时相细胞敏感杀灭增殖周期各时相瘤细胞肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性阿糖胞苷(Ara-C)放线菌素D(dactinomycin更生霉素)对不同周期肿瘤细胞杀伤化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性直接影响