第三章药物的化学结构与药代动力

第三章药物的化学结构与药代动力第1页，课件共85页，创作于2023年2月第一节引言

药物与机体的相互作用1、机体对药物的作用（药代动力学研究内容）2、药物对机体的作用（药效学、毒理学研究内容）进行物理和化学处置以整体分子和宏观性质为依据药物与靶标（target）或非靶标（off-target）分子间的相互作用。由分子中特定的原子或基团即微观结构决定第2页，课件共85页，创作于2023年2月机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性药物对机体的作用，因药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性结构-药代过程——一定的规律Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。”第3页，课件共85页，创作于2023年2月药物的属性理想的药物*特异的药效学*良好的物化性质、合理的药代动力学*尽可能低的不良反应有效性可控性安全性这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中药物的化学结构——药代动力学性质的关系——对药物分子设计有重要意义第4页，课件共85页，创作于2023年2月第二节药物的作用过程给药剂型的崩解和有效成分溶解可供吸收药物生物利用度吸收与蛋白结合药物游离药物产生药理效应的作用部位引起不良反应的作用部位治疗效果刺激毒副作用刺激失活产物活性化合物转运形式代谢失活代谢活化组织结合

排泄药剂相药代动力相药效相药物在体内的主要过程第5页，课件共85页，创作于2023年2月一、药剂相(pharmaceuticalphase)决定用药效率决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收）二、药代动力相(pharmacokineticphase)包括药物吸收入血液、向各组织和器官分布、与血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率——固有特征(bioavailability)药物的化学结构决定ADME等各环节三、药效相(pharmacodynamicphase)考察药物对机体的作用，更受关注药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以观测的效应（治疗效果/不良反应）第6页，课件共85页，创作于2023年2月对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题不同药物的化学结构与药代动力学的关系——药物化学的重要组成第7页，课件共85页，创作于2023年2月第三节药代动力学及其参数药代动力学：研究药物在体内的时间过程，用动力学原理和方法研究药物在体内的ADME等过程的速率变化的科学，并用参数定量地表述和预测研究内容：药物剂量与药理效应的相互关系病理过程/正常状态间对药物吸收和处置的区别药物制剂对生物利用度的影响第8页，课件共85页，创作于2023年2月通过建立的数学模型，表征药物浓度与时间的关系和其他有关参数，提示药物的化学结构与ADME的关系，指导药物分子设计，还可以指导药物剂型设计，并指导临床用药方案第9页，课件共85页，创作于2023年2月参数：（1）表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）：给药剂量与血液中初始浓度(C0)的关系

Vd=剂量/C0单位：L/kg范围：0.0420L/Kg表观分布容积大，体内存留时间长，清除慢第10页，课件共85页，创作于2023年2月（2）清除率（clearance,Cl）

反映药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄、胆汁排泄和代谢转化等

肝清除率(Cl肝)：代谢转化+胆汁排泄肾清除率(Cl肾)：肾排泄

具有加和性单位：mL/min或mL/(min.kg)，单位时间内药物被清除时的血液体积

肝血流量人(25)、犬(50)、大鼠(100)Cl接近肝代谢快

消除速率常数:K消除=Cl/Vd单位：h-1

K消除=0.1h-1——每小时有10%的药物被清除第11页，课件共85页，创作于2023年2月（3）半衰期（halflife）

体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间

表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢

符号：t1/2；单位：h或min

决定药物在体内的留存时间——指导给药频率

影响因素：Cl

Vd第12页，课件共85页，创作于2023年2月

（4）药-时曲线下面积（areaunderconcentration-timecurve，AUC）

通过某种途径给药后，定时取血测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线反映血药浓度的动态变化，可得三个参数：

曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量）药物峰浓度（Cmax）达峰时间（tmax）第13页，课件共85页，创作于2023年2月第14页，课件共85页，创作于2023年2月（5）生物利用度：药物经非静注途径，进入血液循环的速率与分量，药物到达作用部位的先决条件，F(%)口服生物利用度：F=1-E（E：被肝脏等抽取的百分数）绝对生物利用度：同等剂量药物分别口服/静注给药，测定一定时程的曲线下面积：F=AUC口服/AUC静注F=（AUC口服×剂量静注）/（AUC静注×剂量口服）影响因素：

化学结构和物化性质--主要

难溶性药物的颗粒大小、晶型、剂型等及机体的生理状态第15页，课件共85页，创作于2023年2月

（6）隔室（compartment）机体（系统），由一个或数个隔室组成隔室：药物的动力学行为大致具有均一性隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立起的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律第16页，课件共85页，创作于2023年2月第四节

药物的化学结构与吸收吸收：药物从给药部位进入血液的过程，是通过生物膜的运动过程药物的吸收，血液中的药物浓度，是讨论药代和药效的前提第17页，课件共85页，创作于2023年2月一、生物膜（一）组成由磷脂双分子层构成，层上镶嵌有球蛋白，构成有镶嵌结构的脂蛋白凝胶磷脂——卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺球蛋白、小孔、转运系统药物穿越细胞膜，是从膜外的水溶液中分配脂质相，然后到膜的另一侧的水相中双层磷脂结构是热力学稳定的第18页，课件共85页，创作于2023年2月生物膜功能：分隔细胞内容物和细胞周围环境是细胞与外界进行物质交换的门户药物要发挥作用必须先透过生物膜透膜条件：分子不能太大分子能溶解在水性介质中，与膜的亲水性表面接触分子具有一定的疏水性，利于被动转运第19页，课件共85页，创作于2023年2月（二）过膜转运方式1、被动扩散（passivediffusion）绝大多数药物；穿越膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数特点：顺浓度梯度、不消耗能量、不需要转运体参与、不存在转运饱和以及同类物竞争抑制现象适用性：

相对分子质量较小、有适宜脂溶性和水溶性的药物（溶解度、lgP、lgD、pKa、氢键形成能力）第20页，课件共85页，创作于2023年2月2、主动转运（activetransport）食物中的营养成分和结构与之相似的化合物特征：a、逆浓度梯度或逆电势梯度转运

b、不需要有特定的脂水分配系数

c、需要有特异的、与被转运物质结构上呈互补的转运蛋白参与，发生可逆性结合

d、需要能量，消耗ATP

e、有竞争作用，并受代谢抑制剂影响

f、有饱和性

g、主动转运的物质有高度的化学特异性第21页，课件共85页，创作于2023年2月膜转运蛋白：存在于生物膜上，促进物质分子透膜的多种膜蛋白与离子通道蛋白FDA批准上市销售排名前100位的药品中，30%作用于转运体（最高市场占有率）——2002年与ADME相关：易化子超家族（质子和寡肽转运体家族）、可溶性物质转运体超家族、ABC转运体超家族（P-gp、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白）第22页，课件共85页，创作于2023年2月如Na+、K+、葡萄糖经肾小管上皮细胞的重吸收过程糖及氨基酸在肠道的吸收过程甲基多巴、5-Fu因结构类似于内源性物质而被主动转运吸收美法仑被细胞摄入认为是经过L-苯丙氨酸载体机制进入的，D-构型则不被转运，活性也低第23页，课件共85页，创作于2023年2月3、膜孔扩散（porediffusion）溶于水或悬浮于水中的固体物质与液体分开的过程。其速率取决于压力梯度（推动力）和颗粒与孔隙大小的比例，相差越大，越易滤过模孔直径7×10-10m，分子量小于100的物质，如尿素、乙二醇4、易化扩散（facilitateddiffusion）与主动转运相似，需有特异蛋白载体参与，有饱和现象；但无能量耗费。其推动力是浓度梯度，这又类似于被动扩散细胞摄入葡萄糖，甲氨蝶呤进入白细胞和小肠吸收维生素B12第24页，课件共85页，创作于2023年2月5、离子对转运（ion-pair-transport）内源性物质与强解离性药物相结合的过膜过程强解离性药物水溶解度较大，能穿越细胞膜，在胃肠道中吸收，是靠与内源性物质结合成离子对，成为中性离子对复合物，以被动扩散的机制穿过脂质膜磺酸盐或季铵盐第25页，课件共85页，创作于2023年2月6、内吞作用（endocytosis）大分子药物/载体药物/颗粒状药物可通过形成泡囊的方式进入细胞凹陷—药物包封—与质膜分开—细胞内泡囊…消解…释放吞噬作用、胞饮作用多柔比星綴合于DNA分子上提高了向肿瘤组织摄入的选择性凝集素是以识别糖基为特征的膜受体蛋白，具有组织特异性，因而糖类常作为分子设计的选择性载体第26页，课件共85页，创作于2023年2月存在部位特异性（蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收）在药物给药系统设计中应用广，利用该转运方式可实现靶向给药药物设计中应用少（对象为大分子物质或物质的微粒状态）第27页，课件共85页，创作于2023年2月二、药物吸收定义：药物从给药部位进入体循环的过程对血管外给药，吸收是药效的重要条件部位：口腔、胃、小肠、大肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜、角膜（上皮细胞膜）第28页，课件共85页，创作于2023年2月二、药物在消化道的吸收（一）口腔（唾液pH6.0）经口腔黏膜吸收——亲脂性药物固体剂型需溶解时间，宜舌下用药（如三硝酸醇酯类）可避免肝脏的首过效应（二）胃（pH1~2）表面积小、停留时间短——吸收药量有限弱碱性药物：不易吸收弱酸性药物：较易吸收强酸或强碱性物质：难以吸收影响因素：胃的充盈度、食物种类、精神状态第29页，课件共85页，创作于2023年2月（三）小肠（pH7.5）小肠接触面积较大（200m2），药物停留时间较长，吸收最好即使有相当大的离解度，也会因大面积的小肠绒毛而被吸收（四）大肠表面积小大肠内的菌丛可对未吸收药物进行生物转化或代谢活化而使其易吸收直肠的血流较丰富，药物可经被动扩散吸收直接进入血液中，避免了口服时的胃肠道刺激和肝脏代谢栓剂：有气味的药物或需昼夜连续用药或丧失知觉的患者第30页，课件共85页，创作于2023年2月

（五）首过效应药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，有相当一部分药物分子被代谢，使药物活性降低（六）肝肠循环定义：药物自肝脏分泌到胆囊并进入十二指肠，小肠又将药物吸收,经门静脉再到达肝脏的过程。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止肝肠循环是药物长效的原因之一，也会引起药物蓄积中毒。并非所有的药物都有肝肠循环的作用第31页，课件共85页，创作于2023年2月

（七）P-糖蛋白逆转作用P-糖蛋白：（多药耐药基因产物）膜蛋白，位于小肠上皮细胞（肝、肾、脑），具有能量依赖性地将药物从肠浆膜转运到肠粘膜而排出到腔肠的作用，作为药物外排泵，是药物在小肠吸收的逆过程，是主动转运，对药物的肠道吸收起重要调节作用高表达P-gp→肿瘤细胞多药耐药，疗效↓多药耐药逆转剂：能够抑制P-gp药泵作用的物质

维拉帕米、尼莫地平

功能：抑制P-gp，使药物逆P-糖蛋白泵药方向转运，提高药物的吸收，有利于治疗第32页，课件共85页，创作于2023年2月三、药物的化学结构对吸收的影响1.分子尺寸低MW分子比高MW分子易被吸收高MW分子的缺点：不利于药物的过膜和吸收可能含有易被代谢的基团和毒性基团对1985～2000年研发的候选药物在临床I期、I期中止、II期、II期中止、III期、III期中止和注册申请的药物，并与上市的594个口服药物进行分析：上市药物的相对分子质量主要分布在200～450临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量……第33页，课件共85页，创作于2023年2月2.溶解度对吸收的影响水溶解性是药物吸收的先决条件溶解速度>吸收速度，吸收过程与剂型关系较小溶解速度<吸收速度，溶解速度是吸收的限速步骤同系列或同类型的固体物质的水溶解度与其熔点关系密切。熔点越高，溶解度越小第34页，课件共85页，创作于2023年2月别嘌呤醇及其衍生物的熔点和溶解度的关系Rmp(℃)溶解度（mmol/L）H(别嘌呤醇)3655.7320316.53例：熔点是决定这类化合物溶解度的主要因素第35页，课件共85页，创作于2023年2月3.分配性分配系数：化合物的水溶性和脂溶性的物理量化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度比通常在正辛醇和水（或缓冲液）的系统中测定与吸收过程一般呈正相关关系巴比妥类的分配系数与吸收的关系

第36页，课件共85页，创作于2023年2月4.解离性解离度越高，吸收越差解离度与化合物的解离常数和环境的pH有关pKa=pH+lg（酸）pKa=pH+lg（碱）例：胃肠道驱虫药，引入季铵离子磺胺药，引入解离性基团琥珀磺胺噻唑酞磺醋胺第37页，课件共85页，创作于2023年2月5.氢键和极性表面积(polarsurfacearea,PSA)过多的氢键不利穿越生物膜和吸收PSA与含有的氧、氮原子数量成正比，构象对PSA有一定影响；F值与PSA呈S形曲线关系F>90%，PSA≤60Å2；F<10%，PSA≥140Å2被动扩散方式吸收的口服药物PSA≤120Å2，CNS药物的PSA为60-70Å2

第38页，课件共85页，创作于2023年2月6.类药5原则Lipinski针对2245个临床II期以上的药物的结构和物化性质经验性规律小肠吸收差的药物分子大都违背任意2条（类药性差、难成药）：

（1）相对分子质量<500（2）氢键供体数目≤5（3）氢键受体数目≤10（4）logP计算值≤5

第39页，课件共85页，创作于2023年2月7.化学结构与吸收作用的定量关系

lgk=-a(lgP)2+blgP–clg(U/D)+dlgM+elgχ+f其中lgk：吸收速率常数的对数；P：分配系数；（U/D)：解离度；M：分子量；χ：立体因素。中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）为常数，若分子量或立体因素相近，方程简化为lgk=-a(lgP)2+blgP+c

说明化合物的分配系数决定吸收速率，二者多呈抛物线关系第40页，课件共85页，创作于2023年2月四、离体细胞模拟肠中吸收药物的口服利用度是药物在胃肠道吸收效率的量度常规方法：整体动物试验，比较静脉注射与口服后血药浓度的差异缺点：动物种属和个体差异，用药量大，试验周期长人结肠癌细胞（Caco-2）模型（体外试验模型）Caco-2细胞模型：评价体外吸收性能，预测药物在体内的吸收Caco-2细胞模型的转运过程：Caco-2单细胞层被动扩散主动转运吞饮作用细胞基底第41页，课件共85页，创作于2023年2月第五节药物的化学结构与分布特异性分布是药物具有选择性作用的前提分布过程：穿越毛细血管→转运到受体部位动力学观点：借助血液的流动到达体内各部位借助浓度差异，经被动扩散，分布到组织器官中

毛细血管：有机分子（除蛋白质等大分子）可自由穿越

管壁上孔隙可通透水溶性小分子或离子血脑屏障：有较高脂溶性的药物第42页，课件共85页，创作于2023年2月一、分子大小对分布的影响分子量<100，可穿过毛细血管壁上的小孔分子量<300，可穿越毛细血管壁分子与血浆蛋白结合，不能穿越细胞膜或血管壁二、亲脂性对分布的影响决定药物扩散速度因素：药物的浓度梯度扩散常数（与分配系数有关）三、电荷对分布的影响药物呈离解状态或带电荷，难透过细胞膜和血脑屏障有机胺类：生理条件，部分进入中枢神经；季铵化，无中枢作用第43页，课件共85页，创作于2023年2月四、药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系药物与体内成分的结合影响因素：亲脂性：越强，与组织蛋白或脂肪组织亲和力高，结合强，长效。如：洋地黄毒苷（t1/240-50h）引入疏水性基团（烷基、芳环基、卤素），增加与蛋白结合亲和力；引入极性基团（氨基、羟基、羧基），疏水性降低与蛋白结合作用降低。其他因素：电性、氢键、立体性等特异性结合：引发生物效应的起因，与药物分子的特异性结构有关非特异性结合：药物与体内蛋白质或脂质的可逆结合，不直接影响疗效，影响药代过程，间接影响受体部位药物有效浓度第44页，课件共85页，创作于2023年2月第六节药物的化学结构与生物转化一、药物代谢的两个阶段生物转化：药物或其他外源性物质在体内发生的化学变化结果：增加极性和水溶性，以利于排出体外；但有时会产生有害物质*生物转化不一定使药物失去活性*药物的代谢产物可因与正常生物大分子（如DNA）共价结合，引起突变或致癌作用分类：Ⅰ相反应：氧化、还原、水解，引入或暴露出极性基团；Ⅱ相反应：极性基团与体内成分经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。第45页，课件共85页，创作于2023年2月部位：肝脏酶：细胞色素P450：20余种与代谢相关：CYP1、CYP2、CYP3其他单氧合酶：含黄素的单氧合酶（FMO）可溶性醇脱氢酶和醛脱氢酶：催化醇、醛的氧化黄嘌呤氧化酶：主要存在肝、肠、肾脏单胺氧化酶：催化氧化脱胺作用二、氧化作用第46页，课件共85页，创作于2023年2月（一）烷基的羟化作用氧化作用具有立体选择性氧化代谢具有种属特异性第47页，课件共85页，创作于2023年2月第48页，课件共85页，创作于2023年2月（二）脂环的羟化饱和脂环易羟化，芳香环上不易脂环引入羟基有顺、反异构的区别第49页，课件共85页，创作于2023年2月（三）芳环的羟化芳香环被混合功能氧化酶催化，生成酚羟基化合物，经环氧化合物机理第50页，课件共85页，创作于2023年2月芳烃环氧化合物重排成酚，伴有转位第51页，课件共85页，创作于2023年2月芳环氧化生成的环氧化物可与体内大分子中的亲核基团反应，产生毒性；与DNA发生取代反应，引起细胞突变或致癌作用分子中含单取代苯环，羟化主要在对位第52页，课件共85页，创作于2023年2月（四）烯基的氧化第53页，课件共85页，创作于2023年2月第54页，课件共85页，创作于2023年2月（五）胺基的N-脱烷基化、氧化脱胺和N-氧化作用N-脱烷基化和氧化脱胺是一个过程的两个侧面本质：C-N键的断裂条件：与氮相连的烷基碳上应有氢原子（α-氢）第55页，课件共85页，创作于2023年2月芳香伯胺和杂环含氮芳烃不会发生C-N断裂，而是N-氧化作用第56页，课件共85页，创作于2023年2月环磷酰胺的氧化代谢产物是抗癌作用的活性体酰芳胺的N-羟基化会变成活泼中间体，毒性增加第57页，课件共85页，创作于2023年2月（六）醚的O-脱烷基化第58页，课件共85页，创作于2023年2月（七）含硫化合物的氧化S-脱烷基化：脱硫：第59页，课件共85页，创作于2023年2月S-氧化：第60页，课件共85页，创作于2023年2月（八）其他氧化过程第61页，课件共85页，创作于2023年2月三、还原作用（一）羰基还原酮的还原有立体特异性第62页，课件共85页，创作于2023年2月（二）硝基及偶氮化合物的还原硝基的还原→亚硝基、羟胺（毒性大）→芳香氨基第63页，课件共85页，创作于2023年2月第64页，课件共85页，创作于2023年2月四、水解作用第65页，课件共85页，创作于2023年2月酶水解有光学异构选择性如：奥沙西泮琥珀酸单酯，S（+）型易水解，R（-）型不易水解酰胺的水解比相应羧酸酯慢

<第66页，课件共85页，创作于2023年2月磷脂酶，可水解单磷酸芳酯或烷酯第67页，课件共85页，创作于2023年2月五、轭合作用对象：内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）结果：极性提高过程：活化转移酶内源性物质活性形式与药物或代谢产物轭合轭合基团：羟基、羧基、氨基、巯基第68页，课件共85页，创作于2023年2月（一）葡萄糖醛酸化（最普遍）结果：水溶性增强，活性降低。近年发现，有些药物活性保持，甚至强于原药（如吗啡-6-葡醛酸苷>吗啡）第69页，课件共85页，创作于2023年2月葡萄糖醛酸与药物轭合的部位功能基药物结构羟基伯醇三氟乙醇仲醇奥沙西泮叔醇叔丁醇酚基己烯雌酚烯醇4-羟基香豆素第70页，课件共85页，创作于2023年2月羧基芳羧基4-羧基苯甲酸脂羧基2-乙基戊酸氨基芳胺磺胺羧酰胺甲丙氨酯磺酰胺磺胺噻唑硫基硫醇和二硫化合物双硫仑葡萄糖醛酸与药物轭合的部位第71页，课件共85页，创作于2023年2月（二）硫酸轭合过程：无机硫酸盐→腺苷-5’磷酰硫酸盐（APS)→3’-磷酸-腺苷-5’磷酰硫酸盐（PAPS）→PAPS的硫酸基转到底物上

第72页，课件共85页，创作于2023年2月含酚基的药物易被硫酸化第73页，课件共85页，创作于2023年2月（三）乙酰化结果：毒性降低过程：第74页，课件共85页，创作于2023年2月（四）甲基化结果：水溶性不增高，活性降低。特例：去甲肾上腺素→肾上腺素去甲吗啡→吗啡叔胺→季铵盐有利于水溶性和排泄活性增高第75页，课件共85页，创作于2023年2月过程：1、辅酶S-腺苷甲硫氨酸的生物合成

2、活化的甲基被转移，由甲基转移酶催化第76页，课件共85页，创作于2023年2月（五）与甘氨酸、谷氨酰胺的轭合第77页，课件共85页，创作于2023年2月（六）与谷胱甘肽或硫醚氨酸的轭合谷胱甘肽，强亲核试剂，解毒亲电基团：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯、芳环上缺电子化合物、环氧化合物、α，

β-不饱和系统第78页，课件共85页，创作于2023年2月六、影响药物代谢的因素（一）年龄在新生婴儿表现最明显新生婴儿氧化酶和轭合酶活性比成年人低例：甲磺丁脲被细胞色素P450氧化代谢成人半衰期8h；婴儿40h老龄人药物代谢酶活性衰减，能力降低第79页，课件共85页，创作于2023年2月（二）种属和株系的差异（三）遗传因素

人类对药物的生物转化有显著的个体差异例：异烟肼的乙酰化

纽因特人和东方人种：快速

埃及人：慢速