第二章第二节口服药物的吸收

第二节 影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为 1.5L~2.5L，其中主要成分为胃酸。由于胃液的 pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。疾病、进食或药物可影响胃液的pH。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道 pH变化的影响。因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层， 促进体液渗透进入固体制剂。小肠自身分泌液是一种弱碱性液体， pH约为7.6，成人每天分泌量约 1L~3L。小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。在复合物表面还存在一层不流动水层 (stagnantlayer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障， 因21此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。(二)胃排空和胃空速率因为口服药物的吸收部位主要在小肠， 所以口服给予的药物由胃至小肠的转运速度或时间，对药物吸收的速度和程度有显著影响。该时间和速度称为胃内容物排出时间gastricemptyingtime,GET,亦称为胃排空）及胃内容物排出速度（gastricemptyingrate,GER,亦称为胃空速率）。对人体GET的影响因素如表 2-3所示。一般情况下，GET延长可减少药物的吸收。但是，在十二指肠部位具有主动转运吸收特征的维生素 B2在进食时共服或饭后服用时，由于从胃部缓慢向小肠中转移，可避免因主动转运中转运载体饱和现象，故吸收量可明显增加，如图 2-4所示。表2-3影响胃排空时间的影响因素延长胃排空时间的因素 缩短胃排空时间的因素食物种类 空腹较高的渗透压（蔗糖、氨基酸、盐） 精神紧张、不安较高的黏度 右侧卧位精神萎靡 胃肠道运动激动剂（甲氧氯普安抗胆碱药、麻醉药、三环类抗抑郁药 ——1.胃排空 胃内容物经胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃接纳经口进入的物质后，能以每分 3次的频率蠕动。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触，利于胃中药物的吸收，并将药物向十二指肠方向推进。2.胃空速率 胃排空的快慢可用胃空速率表示。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于胃内表面积远远小于小肠表面积，因此，大多数药物的主要吸收部位在小肠。胃排空的快慢主要影响药物到达小肠的时间，对Tmax有影响。胃排空为一级速率过程，主要受胃内容物的多少、胃排空速率常数的影响。胃排空速率符合下式：lgVtKemt（2-4）lgV02.303式(2-4)中Vt即时间为t时的胃内容物体积；V0为初始时胃内容物体积； Kem为胃空22速率常数。由式(2-4)可知，胃排空速率与胃内容物体积成正比。在胃内容物较多时，胃壁张力较大，排空动力大，因此排空速率提高。胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，进而影响药物的起效时间。当胃排空速率增大时，药物到达小肠时间短，药物作用的潜伏期缩短，对于那些需立即产生作用的药物 (如止泻药)，胃空速率的加大，会尽早发挥药效。少数在特定部位吸收的药物，在胃排空速率增大时，吸收量会减少，如维生素 B2在十二指肠经主动转运吸收，当胃排空速度加快时，短时间内大量维生素 B2同时到达吸收部位，致使药物转运载体处于饱和状态，有部分药物未能在该部位吸收，因而吸收总量减少。对于这类药物，若饭后服用，胃排空速率小，药物连续不断缓慢地通过十二指肠，避免出现主动转运饱和的现象，增加药物的吸收量。对于一些在胃内会被胃酸或酶降解的药物，在胃排空迟缓的情况下，药物在胃内停留时间延长，药物的降解程度会增加，导致药物的吸收减少。(三)肠内运行药物在肠内运行主要有两种类型：推进（蠕动）与混合。药物首先从剂型中释放、溶解，然后才能吸收。小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种。分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主， 常在一段小肠内进行较长时间 (20min)，很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触，使肠内容物与肠上皮组织充分接触，药物充分被吸收。此外，小肠粘膜有众多的皱折，增加了小肠的吸收面积，有利于药物的吸收。蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢；黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。由于药物的主要吸收部位在小肠，所以制剂在肠内滞留时间的长短对药物吸收影响很大，滞留时间越长，吸收越完全。对于缓慢释放的剂型如缓释制剂或需要有足够的时间才能释放的剂型如肠衣片或某些需在小肠特定部位吸收的药物，肠内滞留时间或运行速率是至关重要的。蠕动波以每秒钟1cm~2cm的速度推动肠内容物逐渐向下移动。饭后胃内扩张，通过胃肠反射导致蠕动波增加，从而加快内容物的运行速度。增加胃空速率通常可增加药物吸收，但并不全是这样。如甲氧氯普胺能增加胃空速率，但并不增加药物的吸收，因甲氧氯普胺同时也增加了肠内的运行速率，减少了药物在肠内的滞留时间，反而降低了药物的吸收。药物的吸收也取决于药物本身的特性、剂23型及药物的吸收机制。如甲氧氯普胺以溶液剂口服，则对吸收无明显影响，除非像维生素B2仅在小肠特定部位吸收的药物，即使以甲氧氯普胺溶液剂口服也可能减少维生素B2的吸收量。如药物以固体剂型口服，药物释放速率快，易溶解，甲氧氯普胺可增加该药物的吸收，这是由于甲氧氯普胺增加胃空速率，使药物尽快进入小肠部位吸收。另一方面，若药物从固体剂型中溶出慢，胃空速率和肠运行速度加快，反而使药物在肠内滞留时间减少，会降低药物的吸收程度，尤其是对溶解缓慢或释放缓慢的药物剂型来说，这种问题更为突出。然而，如果胃空速率减慢，则又延缓了药物的吸收速度。结肠的主要功能是吸收水分、电解质以及贮存粪便。药物在结肠的吸收远比在小肠部位的吸收要慢，其主要原因在于结肠处的有效表面积小。在结肠处吸收的最佳剂型是缓慢释放的药物制剂，如缓释片、肠溶片等。药物在小肠上端溶解，不完全吸收的部分可在结肠处继续溶出和吸收。肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如消化液的分泌减少、甲状腺分泌减少可使肠蠕动减慢；痢疾、低血糖等疾病可使肠蠕动加快。此外，怀孕期间，由于肌肉松弛可导致肠内运行速率降低。(四)食物的影响食物影响吸收主要通过两个途径，一是改变胃空速率，二是改变胃肠道内容物 pH，见表2-4。胃肠中的食物会减少许多抗生素的吸收。除存在着某些例外（如苯氧甲基青霉素、羟氨苄青霉素、多西环素和米诺环素） ，一般认为青霉素和四环素衍生物以及几种其它抗生素（如某些红霉素制剂）为获得适宜的吸收作用，宜在饭前至少 1h或饭后至少2h服药。食物可减少某些药物的吸收，如阿仑膦酸盐、阿司咪唑、卡托普利、去羟肌苷和青霉胺，这些药物宜在两餐之间应用。橘子汁、咖啡和矿泉水可以显著地减少阿仑磷表2-4进食对药物吸收的影响影响结果 相关药物头孢呋辛、维生素 B2、对氯苯氧基异丁酸、普萘洛尔、增加吸收量 美托洛尔、地丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉定、更昔洛韦降低吸收速率 非诺洛芬、吲哚美辛青霉素类、头孢菌素类、红霉素、卡托普利、叠氮胸苷、降低吸收速率与吸收量 利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟肼24氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、阿司匹林、对乙酰氨基降低吸收速率，不影响吸收量酚、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西咪替丁、格列本脲降低吸收速率，增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量，不影响吸收速率芬维A胺无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶酸盐的吸收，并降低其效应。该药必须在服药当天第一次进食，喝饮料或其他药物之前至少半小时用白开水吞服。1.食物量与食物种类 通常情况下，饭后口服药物可使 GET延长，但也与进食量和食物组成有关。因此，当没有必要考虑因药物对胃造成刺激的情况下， 可空腹时（餐前）给药。流体比固体的排出速度快，固体制剂崩解后的粒子随胃液一同排入小肠。 GET的个体差异在空腹时平均在 1h左右，但餐后的GET变化则很复杂。一般情况下，富含脂肪的食物可使GET延长。2.胃内容物的黏度和渗透压 一般情况下，胃内容物的粘度高可使 GET延长，如制剂中的羧甲基纤维素钠作为助悬剂制成的混悬液具有较高的粘度，可使 GET延长。另外，当胃内容物的渗透压较高时，可使 GET延迟。蔗糖、氨基酸、盐等可使渗透压增大，GET延长。3.胆汁酸 当进食富含脂肪的食物时，可促进胆汁分泌。因为胆汁中的胆酸钠具有表面活性剂的性质，可增加药物在小肠内的分散，使溶解速度较小的药物如灰黄霉素，脂溶性维生素A、E等吸收增加，如图 2-4所示。图2-4食物性质对口服灰黄霉素吸收的影响4.合并用药 抗胆碱药（阿托品、普鲁本辛）、中枢性镇痛药（吗啡、哌替啶）、对25乙酰氨基酚、氯丙嗪、普鲁本辛、三环类抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）、抗过敏药（苯海拉明）和阿司匹林等可抑制消化道的蠕动，使GET延长；止吐药（甲氧氯普胺）、胃动力药（多潘立酮）可促进胃肠道蠕动，使GET缩短。当甲氧氯普胺与对乙酰氨基酚同时给药时，可促进对乙酰氨基酚的吸收。相反，若药物需在胃内吸收时，可因并用甲氧氯普胺使药物向小肠内的转移速度加快，减少药物在胃内的吸收。案例2-1处方：雷尼替丁胶囊 0.15g，每日2次；枸橼酸铋钾 1g，每日4次，维生素 B6片10mg，每日次。分析：枸橼酸铋钾在胃液 pH条件下，可在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成坚固的氧化铋胶体薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用。而雷尼替丁为较强的抑制胃酸分泌药物，与枸橼酸铋钾同时服用，将使枸橼酸铋钾不能很好地发挥应有的疗效。合理用药：两药不能同时服用，应在服用枸橼酸铋钾后 0.5h以上再服用雷尼替丁胶囊。一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响，如葡萄柚汁 (grapefruitjuice)对口服药物的吸收有广泛影响，该果汁可使苯二氮卓类药物、钙通道阻断剂和抗组胺药特非那定的吸收总量增加3~6倍以上。知识拓展26食物-药物之间的相互作用每天都有可能发生，当其影响到药物吸收总量时就具有十分重要的临床意义。最近在对双氢吡啶类钙通道阻滞剂（非洛地平）与乙醇相互作用的研究中，用葡萄柚汁掩盖乙醇味道，结果发现葡萄柚汁能明显增加非洛地平的口服生物利用度。葡萄柚（胡柚）是一种热带水果（属芸香科植物），其果汁称葡萄柚汁，在国外被广泛用作矫味剂和日常饮料。葡萄柚汁本身是无毒的，所以确定葡萄柚汁中的活性成份有助于其它具有此类相互作用食物的研究。由于有关药物与水果（或果汁）相互作用的研究报道较少，故葡萄柚汁作为其中的一个特例而格外引人注目。葡萄柚汁中主要含有呋喃香豆素类 (furanocoumarins)衍生物及黄酮类化合物，这些活性物质均可选择性抑制肠壁组织上的 CYP3A4而减少一些药物的首过效应， 使它们的 AUC或Cmax成倍增加。呋喃香豆素对CYP3A4的抑制主要基于“机理性灭活(mechanism-basedinactivation)”和竞争性抑制两种作用机制，它们对睾酮β-羟化代谢反应的抑制作用强度与CYP3A4的典型抑制剂酮康唑相当或较之更强，其中香柠素(bergamottin)是很强的“机理性灭活”剂。经研究，市售葡萄柚汁、葡萄柚及其提取物均可对非洛地平的氧化代谢产生抑制作用，可使非洛地平的AUC增加2.4倍，血药浓度平均上升3倍，血压下降幅度增加1倍，但t1/2无明显变化。葡萄柚汁对1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂等的抑制作用十分显著，如图2-5所示，环孢素A与葡萄柚汁一同口服时，环孢素A的AUC和Tmax比用水送服高出1.5倍。如静脉给予环孢素A且饮用葡萄柚汁时，体内过程没有发生明显变化。A B图2-5葡萄柚汁对环孢素 A血药浓度的影响A：静脉注射环孢素 A2.5mg后的药时曲线 B：口服环孢素 A7.5mg后的药时曲线27(五)胃肠道代谢作用的影响药物在进入全身循环前，首先在胃肠道和肝脏进行代谢。肠壁细胞黏膜是药物代谢的主要部位，整个胃肠道均存在代谢活性酶，其中小肠部位(十二指肠、空肠)的代谢活性最高。消化道黏膜内存在着各种酶和肠道菌丛产生的酶。这些酶除对食物有消化作用外，对经口服用的药物也会产生代谢作用，进而使部分药物失去活性。药物在肠道的代谢可发生在肠腔内，也可发生在肠壁；既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。药物在肠道内停留的时间越长，这种代谢反应就越容易发生。药物在胃肠道内的代谢是药物首过效应的一部分，对药物的生物利用度有较大的影响。在肠道进行代谢的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚、水杨酰胺、对氨基苯甲酸、吗啡、戊唑星、异丙肾上腺素、左旋多巴、利多卡因以及一些甾体类药物。左旋多巴主要是在胃黏膜被脱羧酶代谢，因此，加快胃空速率则有利于左旋多巴原形药物的吸收；某些药物在肠道的首过效应具有饱和现象，如水杨酰胺和对氨苯甲酸在肠道的代谢。在给予较低剂量时，首过效应明显，药物到达血液循环的比例很低，如加大剂量，首过效应即呈现饱和现象，吸收入血的药物比例明显增加。在胃内和小肠近端含有少量的微生物，菌群浓度向着小肠末端逐渐上升。有些药物可被细菌代谢灭活，也有部分药物被细菌代谢后活性增强，或产生有毒产物。如治疗溃疡性结肠炎药物柳氮磺胺吡啶经肠道细菌代谢后生成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，5-氨基水杨酸的药理活性较母核化合物强；环己氨磺酸盐经肠道细菌代谢后生成毒性增加的环己胺。肠道中的菌群数量和种类可因在服药时伴随着抗生素治疗而使肠道中菌群数量减少，可能阻止母核化合物的代谢。二、循环系统因素(一)胃肠血流速度一般情况下被吸收的药物，在吸收部位立即随血液被转移，保持胃肠道内与吸收局部血液的药物浓度差，直至药物吸收完毕。但血流速度缓慢时，这种浓度差会变小，进而影响胃肠道药物的吸收速度。血流速度对吸收的影响可用以下公式表示：28J

C1 1Papp As Q

2-4式中C为肠道中药物浓度，Q为吸收部位的血液流速， Papp为膜透过系数， As为吸收表面积。当膜透过速度比血流速度小时（ Papp×As<<Q）时，吸收速度的限速因素是膜透过速度；相反，血流速度小时（ Q<<Papp×As），吸收速度的限速因素就是血流速度。图2-6表示安替比林和水杨酸的吸收情况：安替比林吸收率随吸收局部血流速度的增加而增加，提示安替比林的吸收限速因素是血流速度；当血流速度较小时，水杨酸的吸收率随血流速度的增加而增加，当血流速度达到一定程度时，水杨酸的吸收率不能与血流速度同步增加，提示水杨酸的吸收速度的限速因素是药物的膜透过速度，而非血流速度。图2-6安替比林和水杨酸在大鼠空肠吸收时的血流速度依赖性血流量可影响胃的吸收速度， 如饮酒的同时服用苯巴比妥， 其吸收量增加。但这种现象在小肠吸收中并不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。经消化道黏膜上皮细胞吸收的药物，通过血液或淋巴系统向全身分布。经胃吸收的药物途经胃冠状静脉、左胃大网状静脉吸收；由小肠吸收的药物经十二指肠和小肠静脉吸收。所有经胃肠道吸收的药物汇集至门静脉进入肝脏，经代谢后进入全身循环系统。因淋巴液的流速只有血液的 1/200~1/500，故被吸收的药物近 98%经血液循环系统分布至全身。在脂肪通过上皮细胞时形成了乳糜微粒（ chylomicron），可被淋巴系统摄取，脂溶性药物如维生素 A、B、E、环孢素A也经淋巴系统摄取吸收进入体循环；分子量在25000以上的蛋白质分子几乎不能被血液系统吸收进入血液循环系统，主要被淋巴系统摄取。29(二)肝首过效应流经胃肠道血管中的血流量约占心输出量的 28%，该血流返回门静脉，进入肝脏，然后到达全身循环。通过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉进入肝脏后，在肝药酶作用下，药物可发生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为 “首过效应（firstpasseffect）”。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈低，药效也会降低。(三)淋巴循环药物从消化道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一。 大分子药物从上皮细胞中排出后，穿过基膜进入结缔组织间隙，毛细血管被一层不间断的基膜遮蔽，这些物质透过基膜的能力差，进入毛细血管的速度慢；淋巴管没有基膜，加上肠组织不断蠕动及绒毛运动，使毛细淋巴管的内皮细胞不时分离，大分子物质就容易进入毛细淋巴管。肠道淋巴系统是转运脂肪、脂溶性维生素、胆固醇和一些酶的主要途径。药物经肠道淋巴吸收后随淋巴液是从肠淋巴管、胸导管直接注入左锁骨下静脉进入全身循环。所以，经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝脏首过效应的影响。脂肪能加速淋巴液流动速度，使药物的淋巴系统转运量增加。值得注意的是，癌细胞的转移也通过淋巴途径并存在于淋巴结内，因此，利用抗癌药物的靶向淋巴系统转运可提高治疗效果、减少副作用。三、疾病因素疾病使得人体的正常生理功能发生改变， 从