胃癌化疗的优化和个体化选择

关于胃癌化疗的优化和个体化选择第1页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌：流行病学在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位我国发病率、死亡率居首位发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势第2页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌患者预后—5年生存率AJCC分期美国日本中国ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％总计28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32检测>15个淋巴结进展期胃癌需全身治疗第3页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三21世纪临床医学界公认的趋势循证医学诊疗规范化诊疗个体化第4页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌化疗的目标新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率辅助化疗降低复发率，提高生存率晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量第5页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌化疗面临的困惑

如何来评价目标的实现？

如何来平衡化疗的“利”和“弊”？

–疗效vs毒性

如何来制定化疗方案？–药物的选择

–单药vs联合（两药或三药）-疗程

是否有生物标志物可以预测疗效？

第6页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三

新辅助化疗/围手术期化疗

局部进展期胃癌治疗新模式!第7页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三新辅助化疗的适应征新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症

新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）第8页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三新辅助化疗药物及方案的选择来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化第9页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三MagicStudy:围手术期ECF化疗

RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的远端食道和胃腺癌ECFX3手术手术入组时间:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006第10页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三MAGIC:术前ECF化疗是否提高切除率?70%(166/240)16624014天单纯手术N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手术患者99天中位术前治疗时间术前ECFN=250第11页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三MAGIC:无进展生存时间*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66

(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-freeSurvivalrate*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡第12页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三MAGIC:总体生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate第13页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间明显延长总体生存期MAGIC:结论CunninghametalNEJM2006第14页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三可切除胃癌围手术期化疗

patientdata-basedmetaanalysis:CT+SvsS从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年CT+SvsSHR0.87P=0.003转化为5年绝对生存率提高4%R0切除率67%vs62%P=0.03P.G.Thirionetal,ASCO2007abstr4512第15页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三新辅助化疗评价及手术时机首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.第16页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三新辅助化疗推荐方案及疗程应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行第17页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三术后辅助化疗第18页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定第19页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三病例:23trials，4919pts方法:

术后辅助化疗组:2441

术后观察组(单纯手术):2478分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化疗组更优(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)

复发率:化疗组复发率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多

其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%

结论:

胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗Meta分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.

--EuropeanJournalOfSurgicalOncology200802002第20页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三S-1在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）随机化S-180mg/m2qdx4weeksfollowedby2weekrestx1yearobservation1,059名II/III期患者胃癌术后Sakuvamotoetal,NEJM2007第21页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三S-1在胃癌的辅助治疗

3-yearRelapse-freeSurvival3-yearOverallSurvivalS-172%80%观察组60%70%P-value<0.0010.003HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)Sakuvamotoetal,NEJM2007第22页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三入选标准:

ResectedStageIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.术后辅助放化疗

INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T3~4期;85%有淋巴结转移；D0和D1占90%随机第23页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三总生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗仅手术(P<0.001)41%50%第24页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三无复发生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;200148%31%(P<0.001)第25页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三INT0116复发情况观察组治疗组

局部51（19%）21（7%）区域126（46%）76（27%）远处32（12%）36（13%）复发部位第26页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三INT0116与ACTS-GC试验结果对比试验随机分组病例数3年OS%3年RFS%局部复发率%

远处转移率%INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC化疗组53980.172.21.310.2手术组53070.159.62.811.3第27页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三韩国III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验:安全性分析Lee,etal.ASCOGI2009XP:

希罗达2000mg/m2/dayd1-14

顺铂60mg/m2d1q3w

最多6疗程

D2根治胃癌主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458例患者随机化随

机化XP:

2疗程希罗达

1625mg/m2/day+放疗45Gy

5周XP:

2疗程第28页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三韩国III期试验(ARTIST):

3/4度血液学不良事件Lee,etal.ASCOGI2009

不良事件XP

(n=228)XP+放疗(n=230)贫血,%0.40.2中性粒细胞减少,%2.01.1中性粒细胞减少性发热,%0.40.3血小板减少,%0.30.2第29页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三韩国III期试验(ARTIST):

3/4度临床不良事件Lee,etal.ASCOGI2009

不良事件XP

(n=228)XP+放疗(n=230)恶心,%2.52.5腹泻,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足综合症(2/3度),%4.53.1第30页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三韩国III期试验(ARTIST):结论胃癌术后XP化疗可以耐受；在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；大部分患者完成了计划的术后治疗；无病生存结果将在2011年公布；Lee,etal.ASCOGI2009第31页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三术后辅助化疗目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S1单药第32页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。第33页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌术后辅助化疗的疗程尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验

•以6月为合适?•最长不超过12月？第34页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三术后放化疗术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨第35页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三晚期胃癌的姑息化疗第36页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三晚期胃癌的姑息化疗治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS适应证：可能从全身化疗中受益者基本条件：

•KPS评分≥60•预期寿命≥2个月

•重要脏器功能、血液生化学检查基本正常禁忌证：

•伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；

•伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；

•生化、血液学检查存在禁忌症者第37页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三进展期胃癌三联方案总生存研究治疗方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.

JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案第38页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三REAL-2:试验设计未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随机化Cunninghametal.NEJM2008第39页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三REAL-2:疗效（Efficacy）EfficacyECF

N=263ECX

N=250EOF

N=245EOX

N=244P:ECFvsEOXRR(%)41464248

1yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第40页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三REAL-2:总生存*卡培他滨非劣效于静脉5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008第41页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三REAL-2:生存获益*–ECFvsEOX*ITTpopulation12Months24360.80.60.40.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9Estimatedprobability1-yr生存(95%CI)EOX(n=244)46.8

(40.4–52.9)ECF(n=263)37.7

(31.8–43.6)Cunninghametal.NEJM2008第42页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三ECFEOFECXEOXGrade3/4non-haematologicaltoxicity,%36423345Grade3/4neutropenia,%42305128p-value

0.0080.00430.001REAL2:安全性综合各项安全指标，EOX相对最好Cunninghametal.ASCO2006LBA4017第43页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三REAL-2结论奥沙利铂可以替代顺铂卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存EOX是治疗进展期胃癌的新标准Cunninghametal.NEJM2008第44页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三三药和两药方案的直接比较

V-325III期试验:DCFvsFP首要目的:DCF的疾病进展时间（TTP）优于FP结果(DCFvsFP)TTP:5.6vs3.7months;HR=1.47;p<0.001总生存:9.2vs8.6month;HR=1.29;p=0.02但是…¾级不良事件全部:69%vs59%中性粒细胞减少:82%vs57%复杂的中性粒细胞减少:29%vs12%多西紫杉醇l+顺铂+

infused5-FU(DCF)顺铂+infused5-FU(FP)VanCutsemetal.JCO2006R未经治疗的进展期胃癌(n=445)R未经治疗的进展期胃癌(n=445)R未经治疗的进展期胃癌(n=445)第45页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三多西紫杉醇每周方案:ATTAX

一项II期随机试验Tebbuttetal.ASCO2007DCF(n=50)DX(n=56)有效率47%26%中位PFS5.84.6中位OS11.410.5粒细胞减少相关性发热4%2%Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+cisplatin60mg/m2d1+infused5-FU200mg/m2/day(DCF)Weeklydocetaxel30mg/m2d1,d8+capecitabine1600mg/m2d1–14q3w(DX)DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案R未经治疗的进展期胃癌第46页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三arandomizedphaseןןtrialofthe

SwissGroupforClinicalCancerResearch.

ECFvsDCvsDCFn=119ECFDCDCFORR25.0%18.5%36.6%MedianOS8.311.010.4neutropeniaG3/434%49%57%QOLsimilarRothAD,FazioN,etal,JClinOncol.2007Aug1;25(22):3217-23.第47页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三ArandomizedphasestudyinGermany研究对象：初治的晚期胃腺癌n=90ECFDFORR35.6%37.8%MedianOS9.7m9.5mTTP5.3m5.5mThuss-PatiencePC,KretzschmarA,etal;JClinOncol.2005Jan20;23(3):494-501第48页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三紫杉醇VS多西紫杉醇

phaseⅡtrialincombinationwithinfusional5-fluorouracil.Result:PFDFp-valueRR42%33%0.53OS9.9m9.3m0.42grade3/4toxicities68%85%0.09Globalqualityoflife;similarPain,dyspnea,constipationanddiarrheafavoredPFConclusion:BothPFandDFappeartohaveefficacyagainstmetastaticgastricancer,withdifferent,butacceptable,safetyprofiles.ParkSHetal,AnticancerDrugs.2006Feb;17(2):225-9多西紫杉醇+5-FU(DF)紫杉醇+5-FU(PF)R未经治疗的进展期胃癌(n=77)第49页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)2418061230364248544.06.0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.57(95%CI:0.44–0.73)

Log-rank,p<0.0001

Medianfollow-up:34.7monthsSPIRITS试验:PFS1.00.80.60.40.20.0Estimatedprobability第50页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.624180612303642485411.013.0MonthsKoizumietal.LancetOncol2008HR=0.774(95%CI:0.608–0.985)

Log-rank,p=0.0366

Medianfollow-up:34.7monthsSPIRITS试验:总生存1.00.80.60.20.0Estimatedprobability0.4第51页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三CPT-11forAGC——Ⅱ期多中心临床研究

（2003ASCO）FFCD9803法国例数RRmTTPmOSLV5FU24513%3.2m6.8mLV5FU2-DDP4427%4.9m9.5mLV5FU2-CPT-114540%6.7m11.3mBoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27第52页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三晚期姑息化疗与最佳支持治疗相比化疗可改善生存联合化疗优于单药三药疗效优于两药，但毒性明显增加对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会疗程尚未达成共识

第53页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌常规方案的选择所有的选择:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/wDCF/DC/DX）6.CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶点药物第54页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三生物标志物的疗效预测第55页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三个体化化疗

通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。第56页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三胃癌常用药物氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1）铂类（顺铂、草酸铂）紫杉类（紫杉醇、多西他赛）蒽环类（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向药物第57页，讲稿共64页，2023年5月2日，星期三5-Fu①——TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)DNA合成途径中的一种限速酶。TS基因位于18号染色体p11.32，有7个外显子、6个内含子，长16kb。5-FU通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷