危重病人肾上腺皮质功能不全课件

危重病人肾上腺皮质功能不全危重病人肾上腺皮质功能不全危重病人肾上腺皮质功能不全Sepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体征Sepsis的概念ACCP/SCCM2020/11/32Sepsis

=

Infection+SIRS细菌侵入临床体征Sepsis的概念ACCP/SCCM2020/11/32SeveresepsisSepsis+Signsofsepsis-relatedorgandysfunctionSuchasAlteredlungfunction(hypoxemia)Alteredrenalfunction(increasedScr)Alteredcoagulation(lowplatelets,DIC)Alteredliverfunction(hyperbilirubinemia)AlteredmentalstatusAlteredhemodynamicstatus2020/11/33

infection

损伤

SIRSsepsisseveresepsis

septicshockMODS/MOF感染--严重感染--感染性休克2020/11/34SurvivingSepsisCompaign

拯救Sepsis运动巴塞罗那宣言ESICMSCCMISF

2002年10月2日,西班牙Committoagoalofa25%relativereductionofmortalityfromsepsisin5Y2020/11/35SteroidtherapyinsepticshockThecurrentdefinitionRelativeadrenalinsufficiencyRapidclinicalandhemodynamicimprovementincatecholamine-dependentpatientsaftertheadministrationof200to300mghydrocortisoneperdayLigtenbergJJM,ZijlstraJG:RelativeAdrenalInsufficiencySyndrome.20022020/11/36内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结2020/11/37正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml(Stressdose:1-2ug)Cortisol20ug/dl5-10%Freeinplasma(Majority:Cortisol-binding-globulin)

Biologicaleffect2020/11/38肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复血糖升高刺激肝脏糖异生抑制脂肪组织摄取葡萄糖刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸2020/11/39肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP酶的合成－－维持血管张力和心肌收缩力抑制NO的合成－－调节血管张力和通透性炎症反应调节抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能诱导IkB表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达抑制环氧化酶和PLA2的表达抑制补体活化促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10sTNF受体…………2020/11/310内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结2020/11/311肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足分类：慢性原发性AI：肾上腺皮质直接损害慢性继发性AI：促肾上腺皮质激素不足急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激2020/11/312AI常见病因OelkersW.Adrenalinsufficiency.NEnglJMed,1996,335:1206End-stageofAIDS:5%AI2020/11/313AI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AI疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血原发性AI和相关的疾病色素沉着高钾白斑自身免疫性甲状腺病继发性AI和相关疾病皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退毛发稀小小睾丸继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓尿崩症2020/11/314肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血正常血浆皮质醇6-24ug/dl血浆皮质醇<3ug/dl确诊AI

血浆皮质醇>=20ug/dl排除AI中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）JClinEndocrinolMetab,1994,79:9232020/11/315肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：同时测定基础皮质醇和ACTHACTH>100pg/ml皮质醇降低或正常基础ACTH有助于鉴别原发和继发AIJClinEndocrinolMetab,1992,75:2592020/11/316肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtestACTH250ugIV0、30、60mincortisollevelACTHtest的判读T0和T30/T60的血浆cortisol>=20ug/ml－排除原发性AIACTH不能刺激cortisol释放：考虑原发性AI严重继发性AI－皮质萎缩－ACTH刺激也无反应JClinEndocrinolMetab,1994,79:923ClinEndocrinol,1998,49:2872020/11/317肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CRH刺激试验低血糖应激试验－刺激完整的HPA血糖<40mg%(0.1~0.15U/kgRIIV)at8AMPlasmaglucoseandcortisolaremeasuredbeforeand15,30,45,60,75,90min血浆cortisol>=20ug/ml－排除AI

甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂)甲吡丙酮30mg/kg夜间口服8AM测定11脱氧cortisol(cortisol前体)和cortisol浓度AI:11脱氧cortisol<7ug/dl+cortisol<8ug/dlCRH刺激试验CRH100ugivACTH/CortisolafterCRHivto90minACTHpeakat15-30min,cortisol30-45min缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小2020/11/318经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,etal.NEnglJMed,1996,335:1206-1212.

2020/11/319内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结2020/11/320应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇水平升高失去昼夜节律性2020/11/321剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.Surgery1962;52:174-87.CooperCE.JClinInvest1962;41:1599-60570y全胃切除病人术前浓度和节律均正常术中Cortisol明显升高，并持续到术后72h皮质醇节律到7d才恢复2020/11/322严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W18patswithseveresepsis12patswhounderwentsurgeryformultipletrauma.Theserumcortisolremainedelevatedformorethan1weekVermesI.JClinEndocrinolMetab1995;80:12382020/11/323严重感染和创伤

基础cortisol升高MelbyandSpink20patswithsepticshockMeancortisolconc:

63ug/dl(30-160ug/dl)CritCareClin,2001,17:25-42Scheinetal:37patswithsepticshockMeancortisolconc:

50.7ug/dl(5.6-400ug/dl)Only8%ofpats:cortisol<25ug/dlCCM1985,13:477-479MarikPE,etal.12patswithhypotensionsecondarytoacuteGIbleedingMeancortisolconc:

50ug/dl(32-100ug/dl)2020/11/3242020/11/325应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=肾上腺皮质功能正常??临床表现：循环难以维持 内环境紊乱ACTH反应不好糖皮质激素治疗有效=AI？2020/11/326内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结2020/11/327危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全2020/11/328应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难临床表现：缺乏特征性主要依靠实验室检查基础血清皮质醇水平:18~20ug/dl？ACTH试验－反映肾上腺皮质的储备功能是否肾上腺皮质对低血压的反应是否对糖皮质激素治疗有效金标准？！是否能够反映预后与经典AI诊断有冲突2020/11/329一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：低血压全身性感染严重低氧血症多发性创伤烧伤危重病人基础皮质醇＝Stresslevel如何用Stresslevel来判断肾上腺皮质功能低下？？2020/11/330260patsinICUMeanserumcortisollevelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol<25ug/dl:对应激缺乏反应基础皮质醇>25ug/dl预后凶险的独立危险因素RothwellPM,etal.CritCareMed,1995,23:78-83危重病人Stresslevelofcortisol

>25ug/ml2020/11/331AIinhigh-risksurgicalICUpatsRiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

2020/11/332基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

Cortisol浓度<25ug/dl是类固醇治疗有效性休克2020/11/333基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>1753(69)88(79)2.3.1350>2632(42)62(55)3.5.06Mean>3416(21)47(42)9.2.00275>4512(16)36(36)6.6.01AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.2020/11/334T0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)TotalSurvivors(Annane,n=77)(中大医院，n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)(中大医院，n=24)pAnnane3428281839330.002中大医院27.912.821.410.135.511.50.000AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.2020/11/335基础皮质醇<危重病人平均水平作为AI诊断标准2020/11/336二、ACTH应激试验ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？2020/11/337RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

AI患者：GS逆转休克/降低病死率更为突出AI：ACTHtest---cortisol<9ug/dl2020/11/338ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>265(84)75(67)7.2.00750>851(66)43(38)14.1.001Refvalue>950(65)36(32)19.8.001Mean>1142(55)36(32)9.4.00275>1631(40)16(14)16.5.001AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.2020/11/339AI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjective:evaluatedlowdoseGStosurvivalinsepticshockpatientsandAIDesign:placebo-controlled,randomized,double-blind,parallel-grouptrialSetting:19ICUinFrance(95.10~99.2)TwogroupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolusevery6handfludrocortisone50ugtabletoncedailyfor7days)Placebo(n=149)AnnaneD,etal.JAMA,2002,288:862-8712020/11/340AI:

ACTHtest－cortisol<9ug/dl的治疗反应NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28dmortality63%(73)53%(60)0.04ICUmortality70%(81)58%(66)0.02Hospmortality72%(83)61%(70)0.041Ymortality77%(88)68%(77)0.07RespondersPlaceboN=34SteroidsN=36P28dmortality53%(58)61%(22)0.96ICUmortality59%(20)67%(24)0.99Hospmortality59%(20)69%(25)0.751Ymortality71%(24)69%(25)0.57cortisol<9ug/dl

作为AI诊断标准2020/11/341三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度

＝肾上腺皮质的应激反应ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？2020/11/342AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordisol<9ug/dlCooperMS,etal.NEnglJMed,2003,348:727-734

2020/11/343危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dlACTHtest:cordisol<9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应2020/11/344内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结2020/11/345应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响3.ACTHtest检测时间的影响4.缺乏PHA轴的完整性评价MarkPE,etal.Chest,2002,122:1784-1796.2020/11/3461.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同Backround90%circulatingcortisolisprotain-boundChangesofbindingproteincanalterserumtotalcortisollevelWithoutinfluencingfreecortisollevelHamrahianAH,etal.NEnglJMed,2004,350:1629-1638.分组66例危重病人36例低蛋白(<2.5g/dl)30例正常蛋白(>2.5g/dl)33例健康志愿者检测：BasalserumtotalcortisolACTHstimulatedserumtotalcortisolFreecortisolconc2020/11/3472020/11/348低蛋白血症患者即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平测定血清游离皮质醇浓度将有助于AI的诊断HamrahianAH,etal.NEnglJMed,2004,350:1629-1638.2020/11/3492.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响一般应激量ACTH1~2ug.250ugACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上MarikPE,etal.

CCM,inpresss59patswithsepticshock18%(11例)对LD-ACTH无反应，但HD-ACTH有反应AI标准:低血压时，Cortosol<25ug/dl评价HD-ACTH/LD-ACTH敏感性

2020/11/350MarikPE,etal.

CCM,2002,30:1267-1273.

AI明确的HIV重症患者诊断敏感性LD-ACTH：62%HD-ACTH：29%

LD-ACTHtest诊断敏感性更高2020/11/351HD-ACTHvsLD-ACTHtest

Basecortisollevel原发性AIBaselinecortisol<25ug/dlHD/LD-ACTHtest:norespond(cortisol<25ug/dl)HPA轴failure引起的继发性AIBaselinecortisol<25ug/