心脏离子通道药理

第十八章

作用于心血管系统离子(lízǐ)

通道的药物第一页，共五十七页。整理课件

离子通道（ionchannels）研究(yánjiū)技术包括膜片钳（patchclamp）技术分子克隆(molecularcloning)技术第二页，共五十七页。整理课件第一节

心血管系统(xìtǒng)离子通道根据门控机制通常将离子通道分为四类：

电压门控通道(voltage-gatedchannels)配体门控通道(ligand-gatedchannels)机械敏感通道(mechanosensitivechannels)离子通道具有(jùyǒu)三个关键性特征：

通透性（permeation）选择性(selectivity)门控(gating)第三页，共五十七页。整理课件openstaterestingstateinactivestate第四页，共五十七页。整理课件功能(gōngnéng)产生(chǎnshēng)细胞生物电现象神经递质的释放(shìfàng)学习记忆肌肉运动腺体分泌第五页，共五十七页。整理课件一、电压(diànyā)门控钠、钙、钾通道（一）分子结构(fēnzǐjiéɡòu)(molecularstructure)与功能(function)关系第六页，共五十七页。整理课件IIIIVIIIIVIII5656OutIn

I

IIIIIIVA（voltagesensor）第七页，共五十七页。整理课件B第八页，共五十七页。整理课件（二）电压(diànyā)门控钙通道1．L-型钙通道(long-lasting-typeCachannel)DHPs敏感(mǐngǎn)的钙通道

2．T-型钙通道(transient-typeCachannel)第九页，共五十七页。整理课件二、配体门控离子通道

心血管系统中重要的配体门控离子通道有：乙酰胆碱激活(jīhuó)的钾通道（KAch）ATP敏感钾通道（KATP）钠激活的钾通道（KNa）钙激活的钾通道（KCa）内向整流钾通道(IK1)第十页，共五十七页。整理课件第二节

作用于心血管系统(xìtǒng)离子通道的药物第十一页，共五十七页。整理课件一、作用于钠通道(tōngdào)的药物123局部(júbù)麻醉药抗癫痫药Ⅰ类抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)药第十二页，共五十七页。整理课件二、作用(zuòyòng)于钾通道的药物（一）钾通道(tōngdào)阻滞药（potassiumchannelblockers,PCBs）

无机离子Cs+、Ba2+有机化合物TEA、4-AP毒素蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒临床药物磺酰脲类、抗心律失常药（溴苄铵、胺碘酮）第十三页，共五十七页。整理课件

蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇毒（dendrotoxin,DTX）可选择性阻断瞬时外向钾电流格列本脲（glibenclamide）选择性阻断ATP敏感(mǐngǎn)钾通道，常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药

选择性PCBs主要(zhǔyào)有：第十四页，共五十七页。整理课件

四乙基铵（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶（4-AP）由于阻滞K+通道，K＋外流减少，膜去极化，致Ca2+内流增加，均能促进神经冲动引起的递质释放。磺酰脲类PCBs能特异地阻滞胰岛β细胞膜上的ATP敏感(mǐngǎn)K＋通道，使膜去极化，促进电压依赖性Ca2+通道开放而增加细胞内Ca2+浓度，促使β细胞分泌胰岛素。非选择性PCBs主要(zhǔyào)有：第十五页，共五十七页。整理课件（二）钾通道开放(kāifàng)药（potassiumchannelopeners,PCOs）

是选择性作用于钾通道，促进K+外流的一类药物。其药理作用均源于促进K+外流。目前合成的PCOs都作用于ATP敏感钾通道。第十六页，共五十七页。整理课件【药理作用与临床(línchuánɡ)应用】1．抗高血压作用(zuòyòng)

吡那地尔（pinacidil）色满卡林（cromakalim）2．抗心绞痛及抗心肌梗死作用尼可地尔（nicorandil）3．心肌保护作用4．抗心律失常5．充血性心衰6．其他PCOs也具有扩张脑血管作用第十七页，共五十七页。整理课件三、作用(zuòyòng)于钙通道的药物钙通道阻滞(zǔzhì)药（calciumchannelblockers）

分类:

苯烷胺类（phenylalkylamines）

维拉帕米（verapamil）二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)

硝苯地平(nifedipine)地尔硫卓类(benzothiazepines)

地尔硫卓（diltiazem）第十八页，共五十七页。整理课件

钙通道阻滞药的分类第三代

类别(lèibié)组织选择性第一代

第二代新剂型Ⅱa新化合物Ⅱb二氢吡A>Heart

硝苯地平硝苯地平aBenidipine氨氯地平

啶类尼卡地平非洛地平b依拉地平拉西地平尼卡地平aManidipine

尼伐地平、尼莫地平尼索地平、尼群地平地尔硫A＝Heart

地尔硫䓬地尔硫䓬a卓类苯烷胺类A≤Heart

维拉帕米维拉帕米a

加洛帕米a：持续释放制剂b:延时释放制剂第十九页，共五十七页。整理课件【药理作用与机制(jīzhì)】1．对心脏的作用(1)负性肌力作用(2)负性频率(pínlǜ)和负性传导作用(3)对缺血心肌的保护作用第二十页，共五十七页。整理课件2．对平滑肌的作用(zuòyòng)

（1）血管平滑肌动脉(dòngmài)

冠状血管脑血管外周血管（2）其他平滑肌支气管平滑肌第二十一页，共五十七页。整理课件3．抗动脉(dòngmài)粥样硬化作用

(1)减少钙内流，减轻了Ca2+超载所造成(zàochénɡ)的动脉壁损害。(2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。第二十二页，共五十七页。整理课件4．对红细胞、血小板结构(jiégòu)与功能的影响

(1)对红细胞影响(yǐngxiǎng)(2)对血小板活化的抑制作用

第二十三页，共五十七页。整理课件5．对肾脏(shènzàng)功能的影响

钙通道阻滞药舒张血管，降低血压的同时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留(zhūliú)。

钙通道阻滞药有排钠利尿作用。第二十四页，共五十七页。整理课件【体内(tǐnèi)过程】

维拉帕米和地尔硫䓬的首过消除明显，与硝苯地平相比(xiānɡbǐ)，生物利用度较低。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。第二十五页，共五十七页。整理课件

维拉帕米地尔硫䓬硝苯地平口服吸收（%）＞90＜90＜90生物利用度（%）20～3540～5060～70血浆蛋白结合率（%）908095t1/2（hr）4～84～84～11tmax（hr）1～230.5～1清除率（L/小时）584932三种(sānzhǒnɡ)代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数第二十六页，共五十七页。整理课件【临床(línchuánɡ)应用】

1．心绞痛

(1)变异型心绞痛硝苯地平(2)稳定型（劳累(láolèi)型）心绞痛维拉帕米与地尔硫䓬(3)不稳定型心绞痛维拉帕米和地尔硫䓬第二十七页，共五十七页。整理课件2．心律失常(xīnlǜshīchánɡ)

室上性心动过速维拉帕米地尔硫䓬第二十八页，共五十七页。整理课件3．高血压严重高血压:硝苯地平(dìpínɡ)、尼卡地平(dìpínɡ)、尼莫地平(dìpínɡ)轻、中度高血压:维拉帕米和地尔硫䓬兼有冠心病硝苯地平伴有脑血管病尼莫地平伴有快速型心律失常者维拉帕米与β受体阻断药普萘洛尔合用与利尿药合用第二十九页，共五十七页。整理课件4．脑血管疾病(jíbìng)

尼莫地平5．其他

外周血管痉挛性疾病预防动脉粥样硬化支气管哮喘偏头痛第三十页，共五十七页。整理课件【不良反应与注意事项】一般不良反应:颜面潮红，头痛，恶心等维拉帕米和地尔硫䓬禁用于严重心衰及中重度房室传导(chuándǎo)阻滞硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛钙通道阻滞药禁用于低血压慎与β受体阻断药或强心苷合用第三十一页，共五十七页。整理课件常用(chánɡyònɡ)钙通道阻滞药二氢吡啶类硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimoldipine)尼群地平(nitrendipine)非洛地平(felodipine)伊拉(yīlā)地平(isradipine)尼索地平(nisoldipine)第三十二页，共五十七页。整理课件硝苯地平的作用(zuòyòng)特点

[体内过程]口服(kǒufú)吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老年及肝病患者t1/2长。第三十三页，共五十七页。整理课件[药理作用]1.扩张血管舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对抗Ach、NA、5-HT及强心苷等引起的冠脉痉挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或加快，心收缩力增强。2.抑制血小板聚集(jùjí)及抑制血管平滑肌增生。第三十四页，共五十七页。整理课件[临床(línchuánɡ)应用]1.心绞痛2.高血压合并有冠心病的患者3.外周血管痉挛性疾病(jíbìng)应用缓释剂或控释剂可减少不良反应第三十五页，共五十七页。整理课件氨氯地平的作用(zuòyòng)特点起效慢2.口服吸收好，t1/2约36h3.血药浓度峰谷波动小4.促进缓激肽中介(zhōngjiè)的NO的产生，增加CHF者冠脉

微血管中的NO含量5.防止或逆转心肌肥厚可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF第三十六页，共五十七页。整理课件尼莫地平的作用(zuòyòng)特点

脂溶性高，可迅速透过(tòuɡuò)血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%，在其降压作用不明显时，就表现出脑血管的舒张作用。临床用于脑血管疾病、脑血管灌流不足、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。第三十七页，共五十七页。整理课件大纲(dàgāng)要求掌握钙通道阻断药的分类及代表药、主要的药理作用及临床(línchuánɡ)应用掌握钾通道开放药的药理作用及应用掌握常用的钠通道阻断药分类第三十八页，共五十七页。整理课件A型题1．临床(línchuánɡ)上钙通道阻断药主要阻断的是A．T型钙通道B．L型钙通道C．N型钙通道D．P型钙通道E．Q型钙通道2．可同时阻断钠通道和T型钙通道的药物是A．芋螺毒素(dúsù)B．硝苯地平C．维拉帕米D．苯妥英钠E．蜘蛛毒素答案(dáàn)答案第三十九页，共五十七页。整理课件3．属于(shǔyú)二氢吡啶类的钙通道阻断药是A．维拉帕米B．地尔硫䓬C．普尼拉明D．咪贝地尔E．硝苯地平4．选择性钙通道阻断药主要(zhǔyào)阻断的是L-型钙通道的A．α1亚单位B．α2亚单位C．β亚单位D．γ亚单位E．δ亚单位答案(dáàn)答案第四十页，共五十七页。整理课件5．对心脏(xīnzàng)作用最强的选择性钙通道阻断药是A．硝苯地平B．克仑硫䓬C．维拉帕米D．氨氯地平E．拉西地平6．对脑血管选择性较强的选择性钙通道阻断(zǔduàn)药是A．维拉帕米B．硝苯地平C．地尔硫䓬D．氟桂利嗪E．尼莫地平答案(dáàn)答案第四十一页，共五十七页。整理课件7．对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断(zǔduàn)药是A．维拉帕米B．硝苯地平C．地尔硫䓬D．氟桂利嗪E．尼莫地平8．目前临床上应用(yìngyòng)的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是A．维拉帕米B．硝苯地平C．地尔硫䓬D．氨氯地平E．尼莫地平答案(dáàn)答案第四十二页，共五十七页。整理课件9．维拉帕米首选治疗(zhìliáo)的心律失常类型是A．心房纤颤B．室性早搏C．阵发性室上性心动过速D．强心苷中毒所致心律失常E．心室纤颤10．下列药物中舒张血管(xuèguǎn)平滑肌作用最强的是A．维拉帕米B．硝苯地平C．地尔硫䓬D．苯妥英钠E．咪贝地尔答案(dáàn)答案第四十三页，共五十七页。整理课件11．变异型心绞痛首选治疗(zhìliáo)药物是A．硝苯地平B．维拉帕米C．地尔硫䓬D．氟桂利嗪E．普尼拉明12．下列药物(yàowù)中抑制心肌作用最强的是A．硝苯地平B．加洛帕米C．地尔硫䓬D．氟桂利嗪E．氨氯地平答案(dáàn)答案第四十四页，共五十七页。整理课件B型题A.尼莫地平B.维拉帕米C.硝苯地平D.地尔硫䓬E.氨氯地平13.与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是14.脑血管痉挛宜选用(xuǎnyòng)15.治疗高血压最常用的是16.半衰期最长的是答案(dáàn)第四十五页，共五十七页。整理课件X型题17．稳定型心绞痛治疗可以(kěyǐ)选用的钙通道阻断药是A．硝苯地平B．维拉帕米C．地尔硫䓬D．咪贝地尔E．氨氯地平18．短暂性脑缺血发作适合(shìhé)应用的钙通道阻断药是A．硝苯地平B．尼莫地平C．地尔硫䓬D．氟桂利嗪E．氨氯地平答案(dáàn)答案第四十六页，共五十七页。整理课件19．室上性心动过速可以选用(xuǎnyòng)的钙通道阻断药是A．硝苯地平B．维拉帕米C．地尔硫䓬D．加洛帕米E．尼莫地平20．钙通道阻断药的不良反应是A．低血压B．房室传导(chuándǎo)阻断C．颜面潮红D．头痛、眩晕E．恶心、便秘答案(dáàn)答案第四十七页，共五十七页。整理课件简答题1．简述钾通道开放药的药理作用。2．简述钾通道开放药的临床应用。3．根据国际药理学联合会分类(fēnlèi)法简述钙通道阻断药的分类(fēnlèi)，并各举代表药一例。4．简述钙通道阻断药的药理作用。5．简述钙通道阻断药的临床应用。第四十八页，共五十七页。整理课件选择题答案(dáàn)：1B6E7D8D9C10B2D3E4A5C11A16E17ABCE18BD19BCD20ABCDE12B13B14A15C第四十九页，共五十七页。整理课件简答题答案(dáàn)1．钾通道(tōngdào)开放后，钾外流使细胞膜超极化，电压依赖性钙通道(tōngdào)不易开放；钾离子持