脂肪内分泌学

脂肪内分泌学--当代(dāngdài)内分泌领域的研究热点第一页，共六十九页。整理课件人类(rénlèi)的进化thousandsofyears100years第二页，共六十九页。整理课件第三页，共六十九页。整理课件第四页，共六十九页。整理课件第五页，共六十九页。整理课件第六页，共六十九页。整理课件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎症(yánzhèng)与胰岛素信号通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa第七页，共六十九页。整理课件第八页，共六十九页。整理课件EbstainW(1876)、WilliamsonRT(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低DM患者尿糖ReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常HotalmisligilGS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNFa。AkeycomponentofbetweenObesity&DMShoelsonS(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了IKK/NF-kB通路(tōnglù)

MaretteA(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病抗炎是糖尿病治疗(zhìliáo)的百年理念第九页，共六十九页。整理课件第十页，共六十九页。整理课件-Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKKIKKMEMOIBp65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26SProteasomeIB?NucleusCytosolIBMembrane(+)NFBCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)IKKTNFa,脂多糖(duōtánɡ)炎症(yánzhèng)通路的信号转导第十一页，共六十九页。整理课件临床流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究基础(jīchǔ)研究炎症病因学理论(lǐlùn)—炎症是胰岛素抵抗的触发因素胰岛素抵抗代谢综合征炎症因子与2型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNFa、PAI-1）肥胖2型糖尿病高血压冠心病血脂紊乱痛风水杨酸制剂能抑制NFkB及其上游的激活剂IKKb改善胰岛素的信号转导Science.2001,293:1673-1677;JClinInvest.2002,109:1321-1326炎症病因学：胰岛素抵抗研究新进展第十二页，共六十九页。整理课件胰岛素输注对NFkB及IkBa的影响(yǐngxiǎng)(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)Tenobesenondiabeticsubjects(age48.3±10.9yr)BMI>37(42.6±9.1)kg/m2ChangeinIkB(%)100200300400500600700胰岛素输注葡萄糖输注***0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-kB(%)204060801001201400246Time(h)0*160第十三页，共六十九页。整理课件胰岛素抑制炎症因子(yīnzǐ)生成(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)ChangeinMCP-1(%)**0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110**胰岛素输注葡萄糖输注盐水输注第十四页，共六十九页。整理课件(Diabetes2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsdbIIbIqzeIkBaPKC脂肪(zhīfáng)引起的PKC激活及IkBa降解第十五页，共六十九页。整理课件0~2h~6h(Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol**PKCactivity(pmol/mg)1004000~2h~6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCdmass(arbitraryunits)脂肪引起(yǐnqǐ)的PKC激活及转位第十六页，共六十九页。整理课件(Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKCbIImass(arbitraryunits)0~2h~6h脂肪(zhīfáng)引起的PKC激活及转位第十七页，共六十九页。整理课件(Diabetes2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6**gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IkBamassDAGmass0~2h~6h脂肪(zhīfáng)引起的DAG生成及IkBa激活第十八页，共六十九页。整理课件(JClinEndocrinolMetab2001;86:1306-1312)4NF-kB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制NF-kB活性withdraw7obesesubjectsAge32–52yrBMI>37kg/m2(37.0–60.9)FBG<5.5mmol/L第十九页，共六十九页。整理课件IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养(wèiyǎng)大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表(fābiǎo)资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：对照(duìzhào)HL：高脂OA：冈崎酸Sul：苏林酸RSQ：罗格列酮第二十页，共六十九页。整理课件IKKa抑制剂、PP2A抑制(yìzhì)剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响彭永德，丁晓颖2007待发表(fābiǎo)资料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSG第二十一页，共六十九页。整理课件TNF,IL-6andinsulinresistance第二十二页，共六十九页。整理课件(FEBSLetters2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIKKbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*JBiolChem,2002;277:48115-48121#JBiolChem.2004;279(17):17070-8$MolEndocrinol,2000;14(10):1557-1569

胰岛素信号(xìnhào)通路中的负反馈及TNFa引起胰岛素抵抗的途径第二十三页，共六十九页。整理课件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎症与胰岛素信号(xìnhào)通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa第二十四页，共六十九页。整理课件TGF脂肪(zhīfáng)内分泌学是内分泌学的一个新领域Visfatin第二十五页，共六十九页。整理课件脂肪(zhīfáng)组织特异表达的脂肪(zhīfáng)因子通过较为传统的方式影响胰岛素敏感性，参与代谢(dàixiè)综合症的发生第二十六页，共六十九页。整理课件IL-18``Increased3T3-L1adipocytesglucoseuptakeVisfatin``aproteinpredominantlysecretedbyvisceralfatthatmimicstheeffectsofinsulin.脂肪(zhīfáng)组织非特异表达的脂肪(zhīfáng)因子第二十七页，共六十九页。整理课件Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,TNFa,ASP,ResistinLeptinAGE,PAI-1FoodintakeBeneficialeffectsDeleteriouseffectsCirculationaorta(Guerre-MilloM.DiabetesMetab2004;30(1):13-19)Theadipocyteasanendocrinecell第二十八页，共六十九页。整理课件1=NGT2=Ob3=IGT4=T2DM洪洁顾卫琼张翼飞等．中华(Zhōnghuá)内分泌代谢杂志，2003,19:173-176FFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素则与FFA相反，随IR和糖代谢恶化而减低；瘦素在单胖时增加(zēngjiā)，但IGT和DM-2时呈降低趋势；几种脂肪因子在不同状态(zhuàngtài)代谢综合征的比较第二十九页，共六十九页。整理课件脂肪因子(yīnzǐ)的概念提要(tíyào)炎症与胰岛素信号(xìnhào)通路重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa第三十页，共六十九页。整理课件脂联素Adiponectin由脂肪(zhīfáng)细胞分泌并在血液内大量存在的244个氨基酸的多肽人adipo由位于染色体3q27的apM1基因编码，长约16kb，包含3个外显子和2个内含子肥胖者水平明显降低，脂质代谢增强可使脂联素增加，并继而致胰岛素敏感性增加脂联素缺乏或下降致血管平滑肌肥大增生，因而可能是冠状动脉粥样硬化的原因之一TZDs增加脂联素水平

第三十一页，共六十九页。整理课件AdiponectinSource第三十二页，共六十九页。整理课件水平(shuǐpíng)降低与以下相关

向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：HDL增加胰岛素敏感性增加人体(réntǐ)的研究脂联素水平(shuǐpíng)与胰岛素敏感性间正相关脂联素在体内起保护作用水平降低与以下相关胰岛素抵抗血糖增加血管病变增加脂联素处理可致

胰岛素敏感性增加血糖下降在血管受损的模型中保护血管减低血管炎症动物模型的研究增强胰岛素敏感性，保护血管第三十三页，共六十九页。整理课件脂联素与SI和AIRg的相关性研究(yánjiū)顾卫琼洪洁张翼飞等．中华(Zhōnghuá)内分泌代谢杂志，2003;19(3):169-172脂联素水平和AIRg明显(míngxiǎn)相关，脂联素刺激了胰岛素的释放？第三十四页，共六十九页。整理课件576bp226bp460bpM肝

Min6胰岛

肝

Min6胰岛

脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2)胰岛的脂联素受体表达(biǎodá)胰岛B细胞(xìbāo)上有脂联素受体1和2的高表达第三十五页，共六十九页。整理课件P<0.05P>0.05P<0.05P<0.05P>0.05P<0.05低糖（3.3mM)高糖（16.7mM)脂联素对胰岛素分泌(fēnmì)的影响低浓度葡萄糖时脂联素抑制(yìzhì)胰岛素分泌高浓度葡萄糖时脂联素刺激胰岛素分泌第三十六页，共六十九页。整理课件Adiponectin:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83第三十七页，共六十九页。整理课件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎症与胰岛素信号(xìnhào)通路重要脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa第三十八页，共六十九页。整理课件TNFTNF是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、肥大细胞及脂肪细胞等均具有合成(héchéng)、分泌TNF的潜能。TNF在胰岛素抵抗的发病机制(jīzhì)中起重要作用。在多种胰岛素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪组织中均存在TNF的过度表达，mRNA水平较对照组高2-3倍。第三十九页，共六十九页。整理课件TNF目前至少有两种TNF受体即1(p55)和2(p75)。受体1介导TNF的几乎所有效应如凋亡、分化和增殖等；而受体2仅在特定的细胞(xìbāo)如胸腺细胞(xìbāo)和T细胞(xìbāo)中参与细胞(xìbāo)分化的调控。第四十页，共六十九页。整理课件ABCDEFGHIJKLMNOP242322212019181716151413121110987654321Field1正常人内脏脂肪(zhīfáng)cDNA微阵列分析

分泌蛋白：84种，其中60种为首次发现在脂肪组织表达。包括经典的激素、细胞因子、生长因子、载脂蛋白、补体和类固醇代谢相关的酶类等。

受体：120种，转录(zhuǎnlù)因子：74种，糖、脂代谢相关基因：156种。

88种受体，69种转录因子，112个糖、脂代谢相关基因为首次发现在脂肪组织表达YangYS(杨义生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846第四十一页，共六十九页。整理课件MarkerIL-18RIL-18RIL-18500bp300bp白介素-18及其受体在脂肪组织表达(biǎodá)IL-18是已知的细胞因子，但以往(yǐwǎng)无脂肪细胞可分泌的报告YangYS(杨义生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846第四十二页，共六十九页。整理课件P<0.05TNF(10ng/ml*3d)使脂肪细胞(xìbāo)葡萄糖转运减少60％。IL-18（100ng/ml*16h)可改善TNF引发的胰岛素抵抗(增加16.8％)P=0.007P<0.001IL-18不影响基础(jīchǔ)的脂肪细胞葡萄糖转运可剂量依赖的增强Ins刺激(cìjī)的葡萄糖转运白介素18可改善脂肪细胞的胰岛素抵抗050001000015000200002500030000ContrlInsInsIL-18+TNFa3H-Guptake(dpm)TNFaIns第四十三页，共六十九页。整理课件IL-18与胰岛素敏感性的相关性选其中41例行(lìxínɡ)高胰岛素正葡萄糖钳夹试验IL-18浓度(nóngdù)与钳夹试验的Ｍ值及clamp(ISI)指数皆明显负相关R=-0.419P=0.006MIL-18R=-0.396P=0.010M/I(clampISI)正常对照(duìzhào)11例正常体重PCOS10例肥胖PCOS20例M：葡萄糖输注率Ｍ值；clampISI：组织胰岛素敏感性M/I值第四十四页，共六十九页。整理课件R=-0.405P=0.009IL-18HOMA-ßIL-18R=0.334P=0.035IL-18与ＭCRg及HOMAß细胞(xìbāo)指数的相关性MCRg：葡萄糖代谢(dàixiè)清除率IL-18与钳夹试验时的葡萄糖代谢率负相关，与ß细胞(xìbāo)功能正相关第四十五页，共六十九页。整理课件01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp<0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p<0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076第四十六页，共六十九页。整理课件PCOS患者的IL-18水平显著升高；且由钳夹试验测得的反映胰岛素敏感性的各值与IL-18浓度间显著负相关可促进(cùjìn)3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运即胰岛素抵抗改善TZD可降低IL-18水平提示IL-18与其它(qítā)炎症因子相反，可改善胰岛素抵抗在胰岛素抵抗状态下，IL-18升高是机体的代偿反应IL-18与胰岛素抵抗关系(guānxì)的探讨第四十七页，共六十九页。整理课件脂肪因子(yīnzǐ)的概念提要(tíyào)炎症(yánzhèng)与胰岛素信号通路重点脂肪因子的研究进展-脂联素-IL-18-Visfatin-TNFa第四十八页，共六十九页。整理课件Hugetal,science,2005Visfatin:anewadipokine第四十九页，共六十九页。整理课件Visfatin又称前B细胞克隆(kèlónɡ)增强因子（PBEF）PBEF是1994年由Samal等首先克隆成功，分子量为52kDa脂肪细胞分泌，同时也在骨骼肌、肝脏(gānzàng)、骨髓、淋巴细胞表达。早期被认为B细胞的一种生长因子，既往也称为前B细胞集落增强因子(PBEF)在急性肺部炎症和败血症时VISFATIN升高具有调节NAD依赖的蛋白乙酰转移酶的活性，促进血管平滑肌细胞的成熟生长因子样的生物学作用Samaletal.MolCellBiol,1994第五十页，共六十九页。整理课件Visfatin在人和小鼠的内脏(nèizàng)脂肪组织高表达Fukuharaetal,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsubcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects.第五十一页，共六十九页。整理课件EXPRESSIONOFVISFATINFukuharaetal,science,2005第五十二页，共六十九页。整理课件杂合子(hézǐ)小鼠血糖水平较高Fukuharaetal,science,2005第五十三页，共六十九页。整理课件Visfatin能够模拟胰岛素降低(jiàngdī)小鼠的血糖Fukuharaetal,science,2005第五十四页，共六十九页。整理课件SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3Kactivity第五十五页，共六十九页。整理课件第五十六页，共六十九页。整理课件Visfatin与胰岛素的不同点血浆visfatin水平并不随饥饿或进食而波动血浆visfatin水平远较insulin水平低Visfatin激活(jīhuó)胰岛素受体的方式不同第五十七页，共六十九页。整理课件TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinlevel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0.002P<0.001第五十八页，共六十九页。整理课件Elevatedplasmalevelofvisfatininpatientswithtype2diabetesTheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2006,91(1):295-299第五十九页，共六十九页。整理课件SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875第六十页，共六十九页。整理课件Cytokineexpressioninhumanleukocytes第六十一页，共六十九页。整理课件VisfatininIB