细胞信号转导异常与疾病

关于细胞信号转导异常与疾病第1页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第一节细胞信号转导系统概述

内容提要细胞信号转导的基本过程和机制细胞信号转导系统的调节第2页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、细胞信号转导的基本过程和机制㈠信号的接收和转导受体接收信号细胞内信号转导通路启动细胞受体膜受体核受体典型细胞信号转导过程第3页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒈膜受体⑴膜受体的成员G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）家族酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）家族细胞因子受体超家族死亡受体家族（如TNFR，Fas等）丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）型受体（如TGFβR）家族离子通道型受体粘附分子（如钙粘素，整合素）等占受体的大多数第4页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵膜受体的作用

接收化学信号，感受物理信号感受细胞之间直接接触所产生的刺激，并激活细胞内的信号转导通路感受细胞与细胞外基质之间直接接触所产生的刺激，并激活细胞内的信号转导通路第5页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉信号转导蛋白及控制信号转导蛋白活性的方式细胞内存在的蛋白质（含受体），通过它们一系列构象、活性的变化完成细胞信号转导过程，这些蛋白质称为信号转导蛋白信号转导蛋白信号转导蛋白有活性和非活性两种形式，控制信号转导蛋白活性的方式⑴通过配体调节能与受体等蛋白特异性结合的因子（信号），称为配体细胞外信号与受体结合激活受体细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶第6页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵通过G蛋白调节G蛋白是指能够结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白与GTP结合是它们的活性形式，能转导信号G蛋白又可分为GTP与GDP结合的非活性形式GTPase分解转为关闭信号转导通路单亚基的小G蛋白由α、β、γ三个亚基组成的G蛋白家族第7页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三小G蛋白有激活的G蛋白、小G蛋白Ras家族Rho家族由于内在GTP酶活性低正调控因子的鸟苷酸交换因子(GEF）负调控因子GTP酶激活蛋白（GAP）受控于多种受体引发的跨膜信号转导（如能够激活腺苷酸环化酶（AC）和多种磷脂酶能介导它们的产物作为细胞内的第二信使又能激活下游蛋白激酶跨膜信号转导上游有信号转导通路中的分子开关之称这是因为第8页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑶通过可逆磷酸化调节以丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族为例该家族包括一些信号在细胞内是通过磷酸化的级联反应来进行的来说明细胞外信号调节的蛋白激酶（extracellular-signalregulatedkinase，ERK）c-junN端激酶（c-junN-terminalkinase，JNK）/应激蛋白的蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase，SAPK）p38MARK第9页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三多种细胞外信号启动的细胞内信号转导，具有：细胞的生长、分化、应激及死亡的作用该家族参与其中ERK通路主要被分裂原激活调节生长因子与受体结合后，能激活小G蛋白Ras，进而激活Raf-MEK-ERK通路JNK/SAPK通路和p38MARK通路能被多种应激原、促炎细胞因子、生长因子激活例如：第10页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡信号对靶蛋白的调节细胞转导系统通过对信号的加工整合，最终将信号传给其终端，通过对靶分子的作用，导致一系列生物效应，使机体得以适应复杂和多变的内外环境。信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性磷酸化调节激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成员等）或磷酸酶信号转导通路中各种效应蛋白（如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等）能通过对进行（接下页）第11页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三跨膜信号转导通路可逆的磷酸化修饰它们的活性和功能快速调节导致神经兴奋和抑制、肌肉收缩、离子的转运、代谢变化等通过对转录因子的可逆磷酸化修饰转录因子的活性调节促进转录因子转入核内与DNA结合例如提高转录因子的活性核受体（配体依赖性转录调节因子）与配体结合后被激活激活的转录因子可调节基因表达进而细胞增殖分化和凋亡等调节第12页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、细胞信号转导系统的调节⒈受体数量的调节体内配体浓度发生明显而持久变化时，可以改变自身受体或其他受体的数量使受体数量减少的，称向下调节（down-regulation）使受体数量增加的，称为向上调节（up-regulation）受体不断地生成和降解保持平衡生成或降解加快受体数量生成或降解减慢受体数量第13页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三在高浓度受体激动剂的长时间作用下，膜受体被内化可致其数量，使靶细胞对激动剂的敏感性膜受体与配体结合后，与配体结合的膜受体会被细胞内化，内化后部分受体降解，剩余的受体可重新回到细胞膜被利用（受体的再循环）配体的异源性调节甲状腺素可使肾上腺素β受体，特别是心肌的β2受体（甲亢患者的心肌组织对β受体激动剂的敏感性出现心悸）例如例如第14页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉受体亲和力的调节受体磷酸化-脱磷酸化激活的蛋白激酶可反过来使同种或异种受体磷酸化，导致受体与配体结合的亲和力调节受体亲和力和活性的方式能使受体磷酸化的蛋白激酶分为受体特异性受体非特异性G蛋白偶联受体激酶（G-protein-coupledreceptorkinases，GRKs）只能使GPCR磷酸化例如PKA和PKC例如能磷酸化含有PKA和PKC作用位点的受体例如接下页第15页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三PKC可使表皮生长因子（EGF）受体第654位的苏氨酸残基磷酸化，导致该受体的亲和力PKA可使G蛋白偶联受体（GPCR）磷酸化受体信号转导的调节是实现内环境稳定的需要给哮喘患者长时间使用异丙肾上腺素，可使支气管平滑肌上的受体减少或与G蛋白偶联，造成支气管平滑肌对药物的反应性降低受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。长时间使用某种药物可致相应受体下调，使组织细胞对药物不敏感接上页体内某种激素/配体剧烈变化时,受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害过度或长时间调节可致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化

,使细胞特定配体的反应性减弱或增强，前者称为减敏或脱敏，后者称为高敏或超敏例如第16页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第二节

信号转导异常的原因和机制主要内容信号转导异常的原因信号转导异常的发生环节第17页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、信号转导异常的原因㈠生物因素⒈Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）的作用TLR（Ⅰ型膜蛋白）是一类病原体识别相关的受体，多种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用。⒉病原体通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病霍乱毒素（霍乱弧菌外毒素），选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，使Gsα的GTP酶丧失活性，而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP大量生成，使小肠上皮细胞膜蛋白构型发生改变，大量氯离子和水持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。例如第18页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡理化因素⒈化学致癌物的作用例如多环芳烃类化合物-鸟苷酸加合物能诱导小鼠小G蛋白K-Ras基因突变，使Ras的GTP酶活性，其结果使Ras处于与GTP结合的持续激活状态，激活的Ras能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖。⒉机械力的作用心肌的牵拉刺激和血流切应力对血管的刺激等可通过特定的信号转导通路激活PKC、ERK等。心肌肥厚和动脉粥样硬化，也是由于过度或过长的机械刺激，引起细胞损伤所致例如第19页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈢遗传因素遗传因素可使染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变其结果可导致信号转导蛋白数量或信号转导蛋白功能改变①失活性突变信号转导蛋白功能减弱或丧失受体与配体结合障碍如促甲状腺激素受体（TSHR）的失活性突变可使甲状腺细胞对TSH不敏感，患者表现为甲状腺功能减退酪氨酸蛋白激酶型受体（RTK）的酶活性丧失核受体转录调节功能丧失等如如靶细胞对特定信号不敏感有些信号转导蛋白突变后还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用称为显性负性作用第20页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三②功能获得性突变某些信号转导蛋白突变后获得了自发激活和持续性激活能力，称为组成型激活突变已在常染色体显性遗传的甲亢患者中发现有TSHR的激活型突变，使患者甲状腺细胞释放甲状腺素而出现甲亢内分泌肿瘤（如垂体肿瘤、肾上腺皮质肿瘤和卵巢肿瘤）中有Gα基因突变，导致Gα亚基因的GTP酶活性降低，使Gα处于持续的激活状态第21页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈣免疫因素⒈受体抗体产生的原因和机制如由于基因突变导致受体一级结构改变受体具有抗原性受体原来隐蔽的抗原成分决定簇暴露受体蛋白与外来抗原（如感染的病原体）有共同的抗原决定簇，使细胞对相应受体产生交叉免疫反应遗传因素和环境因素导致机体免疫功能紊乱时将自我当成非自我自身受体抗体产生第22页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉抗受体抗体的类型可模拟信号分子或配体的作用，激活特定信号转导通路⑴刺激型抗体靶细胞功能亢进已证实90%以上的Graves患者体内出现刺激性促甲状腺激素受体抗体或甲状腺刺激型抗体（TSAb）能模拟TSH的作用，与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合后，能通过激活的信号转导通路刺激甲状腺滤泡细胞的功能和生长，造成甲状腺素持续升高,引起甲亢第23页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三与受体结合后阻断⑵阻断型抗体阻断受体与配体的结合阻断受体介导的信号转导通路和效应细胞功能低下在10%~40%桥本病患者体内发现有甲状腺阻断型抗体（TBAb)，该抗体能阻断促甲状腺激素（TSH）对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退在重症肌无力患者体内也发现有阻断型的抗N型乙酰胆碱受体（nAChR）的抗体。该抗体不仅能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱的结合，而且抗体与受体结合后，由于抗原抗体反应还可以导致运动终板结构损伤，终板膜上的nAChR减少，结果导致神经肌肉传递功能障碍，轻者仅表现为眼肌收缩功能减退，重者可波及全身肌肉，甚至呼吸肌受累而危及生命例如第24页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈤内环境因素缺血缺氧炎症创伤内环境紊乱时神经、内分泌系统过度激活某些信号转导通路过度激活和某些信号转导障碍机体功能代谢紊乱严重的疾病的发生发展促进第25页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、信号转导异常的发生环节

目前研究较多的是配体和受体水平改变，随着研究进展，正向受体后的过程深入。不同受体介导的信号转导通路间并不是互不相干的，而是存在交互通话（cross-talk）和作用

某种信号蛋白的功能丧失后，如它的作用能由别的相关信号蛋白来取代，或者功能相近的信号转导途径间发生了功能上的互补，则不会影响细胞的功能代谢。

并非所有的信号转导蛋白异常均导致疾病。单个环节或单个信号转导分子的异常多见于遗传病。而一些多基因疾病，如肿瘤已证明有多种信号转导蛋白和多环节的异常。第26页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

第三节细胞信号转导异常与疾病主要内容受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度与疾病多环节的信号转导异常与疾病第27页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia，FH)是20世纪70年代初由Brown和Goldstein报道的第一个受体病。该病是由于低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷所致。此后随着研究的进展，越来越多的受体和信号转导蛋白异常与疾病的关系得到阐明。第28页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量亲和力受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺乏受体功能缺陷受体信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等）特定信号转导过程或中断若细胞不能启用另外的信号转导通路来代偿靶细胞对该信号敏感性或丧失疾病第29页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄性激素受体（AR）是核受体的一种。作为配体依赖性的转录调节因子，AR与雄性激素结合后，在核内与靶基因中特定DNA序列-雄激素反应元件结合，通过调节基因表达产生生物效应AR的减少和失活性突变可致雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivitysyndrome，AIS）AIS的分类⒈男性假两性遗传表现为程度不等的性分化发育障碍，最严重的为睾丸女性化综合症，即患者染色体核型为XY，有睾丸，但外生殖器表现不同程度的女性化。较轻的男性患者有不同程度的尿道下裂和阴茎短小⒉特发性无精症和少精症⒊延髓脊髓性肌萎缩（spinalandbulbarmuscularatrophy，SBMA）是一种运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓及脊髓性的肌无力及肌萎缩。本病患者均为男性，除了肌萎缩外，近50%的患者尚有乳房女性化及生育能力低下表现第30页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体（insulinreceptor，IR）⑴促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位到膜上，从而增加外周组织摄取葡萄糖的能力为酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）型受体胰岛素与IR结合受体的PTK激活PTK通过胰岛素受体底物（IRS）PI-3KRas-Raf-MEK-ERK激活⑵使无活性的糖原合酶转为激活的形式，增加糖原的合成⑶使基因表达增强，蛋白质合成增加、促进细胞增殖第31页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病包括Leprechaunism综合征Rabson-Mendenhall综合征A型胰岛素抵抗症一般有家族史临床表现有严重高血糖高胰岛素血症多伴有黑色素棘皮及多毛症，面容丑陋该病患者约50多种胰岛素受体的基因突变，呈明显的异质性，以点突变为主，分布于受体的胞外区和PTK区基因改变特点第32页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、受体、信号转导过度激活与疾病

某些信号转导蛋白的过度表达基因突变使某一信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态某种抗受体抗体能够持续刺激受体细胞内特定信号转导通路过度激活细胞增殖、分化、凋亡或功能代谢的异常

第33页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。GH的分泌受丘脑下部GH释放激素（GHRH）和生长抑素的调节，GHRH与垂体细胞上的受体结合后经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，促进腺垂体分泌GH。在分泌GH过多的垂体腺瘤中，有30%~40%是由于编码Gsα的基因点突变，其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌活跃。故在这些垂体腺瘤中信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌调节失衡。GH分泌增多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。第34页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三三、多个环节的信号转导异常与疾病与单基因遗传病不同，一些疾病存在多个环节的信号转导异常例如㈠肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性。肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。这里只讨论导致肿瘤细胞过度增殖的信号转导⒈促进细胞增殖的信号转导增强⑴生长因子产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子α（TGFα）、血小板衍生性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。第35页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵受体的改变①某些生长因子受体表达异常实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常，而且表达量与肿瘤的生长速度密切相关。酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）是多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用RTK与生长因子结合后，可发生二聚化及受体间的交叉磷酸化，导致胞内区的PTK激活。激活的受体通过其接头蛋白（adapter）启动多条信号转导通路，如PLCγ-DAG-PKC通路、PI-3K-PKB通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路等促进基因表达和细胞周期的运行，导致细胞的增生已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。EGFR既是表皮生长因子（EGF）的受体，也是TGFα受体。EGFR增多使肿瘤细胞对TGFα和EGF的反应性增强，促进增殖效应更为明显。神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFR）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人T细胞白血病（ATL）细胞膜上的IL-2受体及IL-6受体表达异常增高第36页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体、FGF受体以及PDGF受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用②突变使受体组成型激活已在多种肿瘤组织中证实有PTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了N端配体结合区的头部截断的EGFR，这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖转化⑶细胞内信号转导蛋白的改变在人类肿瘤中发现频率最高的突变是小G蛋白Ras的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其它氨基酸残基所取代。导致Ras自身GTP酶活性下降，而且能抵抗GTPase活化蛋白（GTPaseactivatingprotein，GAP）的作用，使RasGTP不能转变成RasGDP而始终处于GTP结合的活性状态，造成Ras-Raf-MEK-ERK通道的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生第37页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三在肿瘤组织中还发现有某些编码蛋白激酶的癌基因（如src癌基因）的表达增加，src的产物具有较高的PTK活性，可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，促进细胞异常增殖⒉抑制细胞增殖的信号转导过弱细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能是生长抑制因子受体减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控减弱或丧失转化生长因子β（TGFβ）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ受体（TβR）是具有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受体，分为Ⅰ型和Ⅱ型第38页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三现已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβⅡ型受体（TβRⅡ）的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失Ⅱ型受体与配体结合后，与Ⅰ型受体形成寡聚糖，并使Ⅰ型受体磷酸化，激活的Ⅰ型受体能使Smad蛋白家族的丝/苏氨酸残基磷酸化，之后Smad以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录，通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期第39页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡高血压心肌肥厚信号转导异常不仅参与了疾病的发生还参与疾病的发展高血压左心阻力负荷过重例如左心肌细胞基因表达RNA和蛋白合成心肌细胞肥大细胞外基质成分血管结构改变心肌的重建或重塑促细胞增殖的信号转导异常高血压时心肌肥厚发生、发展涉及的促心肌肥厚的信号见下页第40页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三①牵拉刺激左心长期压力超负荷②激素信号心肌细胞受到过多的牵拉直接信号转导和基因表达的改变心肌细胞增殖全身或局部分泌血管活性物质，生长因子和细胞因子等促进高血压神经内分泌系统激活儿茶酚胺、AngⅡ、ET-1等分泌通过GPCR，发挥很强的的促进心肌细胞增殖的作用第41页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三③局部体液因子牵拉刺激激素信号心肌组织中生长因子和细胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌激活⒈激活PLC-PKC通路心肌组织中存在多种PKC亚型参与化学信号和压力负荷所致的心肌肥厚的信号传递如将自发性高血压大鼠腹主动脉缩窄8小时后，心肌的PKC活性及IP3将心肌细胞培养在硅胶膜上通过其产物DAG牵拉膜使心肌细胞伸展早期即出现磷脂酶C的活性PKC激活PKC还是上述多种激素如AngⅡ等和生长因子信号传递途径中的一个重要的蛋白激酶可通过多种机制促进基因表达st细胞增殖第42页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三PKC激活心肌细胞基因表达模式的改变心肌细胞呈现胚胎期心肌细胞的特点β-肌球蛋白重链（β-MHC）基因转录增加8倍如原在成熟心肌中存在的α型MHC转为胚胎期的β-MHC（β-MHC比α型的收缩力低）第43页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉激活MAPK家族的信号通路肾上腺素AngⅡET化学信号心肌细胞的牵拉刺激MAPK家族的激活ERKJNKp38转入核中转录因子磷酸化调节基因表达促进心肌细胞的增殖心肌肥大的形成参与第44页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒊使细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高高血压时上述胞外信号可通过不同机制使心肌细胞内Na+、Ca2+浓度心肌细胞被拉长，细胞膜变形离子通道异常Na+内流机械性刺激通过PLC-IP3途径AngⅡ分泌生长因子分泌细胞内Ca2+浓度高血压心肌肥厚心肌细胞上的钙受体密度其增加幅度与心肌细胞的肥厚程度呈正相关通过PLC-PKC途径激活细胞膜上的Na+/H+交换蛋白-1（NHE-1）细胞内Na+浓度和细胞内碱化心肌细胞内RNA、蛋白质合成同时第45页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三牵拉刺激能促进激活化学信号PI-3K通路JAK-STAT通路心肌细胞中细胞周期的运行心肌细胞的增殖上述激活的信号转导通路可致基因表达的改变导致心肌细胞RNA和蛋白质的合成诱导细胞的增生肥大最终导致第46页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈢信号转导系统在炎症反应调控中的作用信号转导系统与炎症的启动、放大和反应过程密切相关。促进炎症或抑制炎症的信号转导失控导致的过度炎症反应在类风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、缺血-在灌注损伤等的发生发展过程中均起重要作用。⒈导致炎症细胞激活和放大的信号转导通路炎症启动的特征单核巨噬细胞嗜中性粒细胞（PMN）嗜酸性粒细胞血小板内皮细胞等参与炎症反应细胞的激活第47页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三激活炎细胞的因素有病原体及其产物免疫复合物补体创伤坏死组织的产物炎细胞内的信号转导途径不同的受体启动LPS（脂多糖）受体介导的信号转导LPS单核巨噬细胞和嗜中性粒细胞细胞表面的受体结合+通过与TLR4胞内区的连接蛋白（如MyD88）激活IL-1受体连接的蛋白激酶（IRAK）启动炎细胞内多条信号转导通路⑴包括：接下页LPS受体介导的激活炎细胞的信号转导第48页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三①激活转录因子NF-κB静息时LPS受体NF-κB的二聚体抑制性蛋白IκB结合+无活性的形式存在于胞浆中促炎细胞因子（IL-1、TNF-α）受体激活诱导LPS促炎细胞因子（IL-1、TNF-α）NF-κB激酶（NIK）再激活IκB激酶（IKK或IκK）IκB-NF-κB复合体IκBNF-κB调节多种细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、IFN-β等）、趋化因子、某些粘附因子以及诱导性NO合酶等多种基因的表达解离+降解进入核内参与炎症反应第49页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三②激活多种磷脂酶信号转导通路（如PLC-PKC信号通路、钙信号通路）③激活MAPK家族成员LPS、促炎细胞因子与受体结合激活磷脂酶2（PLA2）产生花生四烯酸及其衍生物（脂质炎症介质）激活MAPK家族的JNK和p38激活磷酸化一系列转录因子，如c-jun、ATF-2、Elk-1和MEF-2进一步调节能对LPS反应的细胞因子的表达第50页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

参与炎症反应细胞的细胞膜上又具有上述因子的受体。这些因子与受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反（inflammatorycascade）。

总之，LPS能启动细胞内多条信号转导通路，并能激活多种转录因子，促进促炎细胞因子、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等因子的合成和释放。第51页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵TNF-α受体和IL-1受体介导的炎细胞的信号转导TNF-α和IL-1主要由活化的单核巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生，是LPS作用的主要介导物和体内最重要的促炎因子TNF-α受体IL-1受体（IL-1R）TNF-α诱导TNFR1三聚体形成caspase酶家族激活细胞凋亡通过接头蛋白（如TRAF2或TRAF6）NIK-IKK-NF-κB通路MAPK家族信号转导通路激活单核巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8细胞因子级联反应（cytokinecascade）白细胞和内皮细胞激活表达粘附分子嗜中性粒细胞出现吞噬活性释放蛋白水解酶和氧自由基炎症反应扩大TNFR1TNFR2激活第52页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉参与炎症反应的粘附分子及其信号转导通路静息状态下，微血管内皮细胞和白细胞仅表达少量与白细胞(或与血管内皮细胞)特异结合的粘附分子。炎症时激活的白细胞激活的白细胞表达粘附分子整合素β1（VLA-4）和β2(Mac-1，LFA-1)亚族以及L-选择素明显细胞因子趋化因子表达粘附分子如已证明激活的血管内皮细胞也依次表达作为整合素配体的粘附分子VCAM-1、ICAM-1和E-整合素。实验表明内皮细胞被激活2小时后，其表面的ICAM-1增加30倍，E-选择素增加100倍。其中ICAM-1的增高在12~24小时达到高峰，可持续72小时。第53页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三整合素这些粘附分子介导白细胞在血管内滚动与血管内皮细胞粘附与内皮下基底膜作用弹性蛋白酶释放胶原酶破坏血管基底膜穿出血管进入炎症灶白细胞内的多条信号转导通路+细胞外基质激活激活多种蛋白激酶（如多种PTK、PKC、ERK、JNK等）使细胞内Ca2+浓度激活小G蛋白Rho激活PI-3上述由整合素与配体结合产生细胞信号转导，可促进白细胞的骨架重构，利于白细胞的变形运动，从而使其穿出血管进入炎症灶第54页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒊信号转导与炎症的调控为防止过度炎症反应对机体的损害体内有多层次的抗炎机制⑴抗炎因子的作用炎细胞能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，如IL-4、IL-10等IL-10称为细胞因子合成抑制因子可抑制多种细胞因子的生成有一些炎细胞还能表达膜联蛋白-1，该蛋白的主要作用是通过与磷脂底物的结合抑制PLA2活性，使脂质炎症介质PGs、TXA2、LTs和PAF合成第55页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵受体水平的抑制物TNF-α、IL-1和IL-6都有其可溶性受体，并能与它们的配体结合，但不能介导信号转导，起促炎细胞因子拮抗剂的作用IL-1受体还有内源性拮抗剂（IL-1receptorantagonist，IL-1ra），也称为IL-1γIL-1α、β（即通常简称IL-1）同源，但有不同的基因编码和IL-1ra能与IL-1受体特异性结合，但结合后不能启动细胞的信号转导通路，起封闭受体的作用正常人血浆中有低活性的IL-1ra，经LPS刺激后，血浆IL-1ra活性可升高100倍能钝化促炎因子的生物学功能，保护组织免受过度的炎症损害第56页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑶糖皮质激素（GC）的抗炎作用通过糖皮质激素受体（GR）介导能够依赖性的转录调节因子GR为核受体家族成员膜联蛋白-1和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达故可将GC譬喻为体内调制炎症的“总开关”诱导细胞信号转导系统在炎症调控中的作用的目的是将炎症控制在一定限度，防止过度炎症反应对组织的损伤第57页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈣其他疾病肿瘤糖尿病哮喘高血压免疫性疾病除了少数家族遗传性的糖尿病、高血压等疾病外，迄今的研究并没有证实这些病的发生与某个信号转导成分的突变明确相关胰岛素抵抗性糖尿病由于胰岛素受体（IR）基因突变导致胰岛素抵抗性糖尿病的仅占患者的1%左右例如绝大多数患者中没有发现IR或其他信号转导蛋白的突变即胰岛素抵抗的发生与调控胰岛素信号转导中的关键性信号转导蛋白以及调控糖脂代谢的受体酶和转录因子等多种基因表达量、多态性和突变有关故现在认为第58页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三很可能是多种基因细微变化的叠加效应+环境因素饮食过多体力劳动过少致肥胖代谢变化胰岛素抵抗第59页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三应激与疾病主要内容概述基本表现应激损伤与应激相关疾病第60页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第一节概述应激的概念第一节概述主要内容应激源

分类

应激原的作用第61页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、应激的概念

是指机体在受到各种躯体的（physical）或心理的（psychologic）因素刺激时所出现的与刺激无直接关系的非特异性全身反应，称为应激（stress）或应激反应（stressresponse），而刺激因素（stress-causingagents）被称为应激原（stressor）。第62页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、应激原分类⒈环境因素（externalfactors）如温度的剧变，射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染等等。⒉机体的内在因素（internalfactors）自稳失衡（disturbanceofhomeostasis），如血液成分的改变、心功能的低下、心律失常、器官功能的紊乱、性的压抑等。⒊心理、社会因素（psycho-socialfactors）如职业的竞争、工作的压力、紧张的生活节奏、人际关系的复杂、拥挤、孤独、突发的生活事件等等。第63页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三应激原的作用⒈作用强度作为应激原需有一定的强度，但不同的人，同一个人在不同的时间、不同的条件下，引起反应的应激原强度也可不同。⒉应激的双重作用有的应激原可引起良性应激（eustress）和有的则可引起劣性应激（distress），但应激过度不论良性应激或劣性应激，都会造成机体的功能障碍，因此应激对健康具有双重作用。第64页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

第二节应激反应基本表现主要内容应激的神经内分泌反应应激的细胞体液反应

应激时机体的功能代谢变化

第65页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、应激的神经内分泌反应应激最基本的表现㈠LC/NE⒈LC/NE的基本组成单元脑干的去甲肾上腺素能神经元（主要位于蓝斑，locusceruleus，LC）交感-肾上腺髓质系统该系统的中枢位点主要与大脑边缘系统有密切的往返联系主要至脊髓侧角上行是情绪/认知/行为功能变化的结构基础下行调节交感-上腺髓质系统蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质轴（locusceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenalmedullaaxis，LC/NE）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA）为代表的强烈兴奋的神经内分泌反应第66页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉应激时的基本效应⑴中枢效应①主要与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦虑等情绪反应②脑干的去甲肾上腺素能神经元与室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH）的神经元有直接的纤维联系，可能是应激启动HPA轴的关键结构⑵外周效应主要表现血浆肾上腺素浓度迅速（epinephrine,强烈应激时，可达正常时的4~6倍）去甲肾上腺素浓度迅速（nor-epinephrine,强烈应激时，可达正常时的10~45倍）交感-上腺髓质系统的强烈兴奋主要作用应激时一系列的代谢（α-受体激活抑制胰岛素分泌；β-受体激活刺激胰高血糖素分泌）调控机体对应激的急性反应介导心血管代偿机制强烈的交感-肾上腺髓质兴奋也会引起能量消耗和组织分解导致血管痉挛、某部位组织缺血、致死性心律失常等第67页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡HPA

下丘脑的室旁核（paraventricularnucleus，PVN）⒈HPA轴的基本组成单元腺垂体（anteriorpituitary）肾上腺皮质（adrenalcortex）此神经内分泌轴的中枢位点杏仁复合体（amygdalecomplex）上行海马结构（hippocampus）边缘皮层（limbiccortex）通过ACTH下行主要通过CRH调控第68页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉应激时的基本效应⑴中枢效应介质CRHACTH可能是应激时最核心的神经内分泌反应其神经元广泛布在大脑皮质到脊髓，最主要位于室旁核刺激ACTH的分泌CRH的主要功能应激信号增加糖皮质激素（GC）分泌是HPA轴激活的关键环节进而室旁核的CRH神经元将神经信号转换成应激信号CRH分泌或经轴突运输，或经垂体门脉系统进入腺垂体ACTH分泌增加GC的分泌调控应激时的情绪行为反应CRH是内啡肽释放的促激素促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性，与LC/NE轴形成交互影响慢性应激时CRH持续造成适应机制障碍出现焦虑、抑郁、食欲、性欲减退等应激时CRH的作用第69页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑵外周效应对机体抵抗有害刺激有极为重要的作用①使应激时血糖增加，促进蛋白质的糖原异生，调控儿茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪动员作用②抑制许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活，具有稳定溶酶体膜，减少细胞因子和溶酶体酶对细胞的损伤③维持循环系统对儿茶酚胺正常反应性对免疫、炎症反应有显著抑制效应：慢性应激时胸腺、淋巴结缩小，多种细胞因子、炎症介质的生成受到抑制，机体的免疫力下降，易发生感染GC持续增加对机体的不利影响造成生长发育迟缓，生长激素（GH）受抑（急性应激时GH升高）：GH受抑是CRH引起的，且GC升高还使靶细胞对胰岛素样生长因子1（IGF-1，又称生长介素somatomedin）产生抵抗，造成生长发育迟缓，并常合并一些行为的异常，如抑郁、异嗜癖等造成性腺轴的抑制：GC对下丘脑，腺垂体的促性腺素释放激素（GnRH），黄体生成素（LH）的分泌有抑制效应，并使性腺对这些激素产生抵抗，引起性功能减退，月经失调等(接下页）第70页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三④对甲状腺轴（thyroidaxis）产生抑制对机体抵抗有害刺激有极为重要的作用⑤GC的持续升高还产生一系列代谢改变：如血脂升高、血糖升高，并出现胰岛素抵抗等GC的持续升高可抑制促甲状腺激素释放激素（TRH）的分泌促甲状腺激素（TRH）的分泌阻碍甲状腺素T4在外周组织转化为活性更高的三碘甲状原氨酸T3接上页第71页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈢其他应激可引起广泛的神经内分泌改变。除LC-NE/sympathetic-adrenalmedullaaxis和HPA轴以外的其它内分泌变动，详见表1表1应激的其它内分泌变化名称分泌部位变化β-内啡肽（endorphine）加压素（ADH）促性腺素释放素（GnRH）生长素（growthhormone）催乳素（prolactin）TRHTSHT4、T3黄体生成素（LH）胰高血糖素（glucagons）胰岛素（insulin）

腺垂体等下丘脑（室旁核）下丘脑腺垂体腺垂体下丘脑垂体前叶甲状腺垂体前叶胰岛α细胞胰岛β细胞

升高升高降低急性升高，慢性降低升高降低降低降低降低升高降低

第72页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、应激的细胞体液反应细胞对多种应激原（特别是非心理性应激原）的应激反应表现表达一些相关的、多半具有保护作用的蛋白质如热休克蛋白急性期反应蛋白某些酶细胞因子等第73页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈠热休克蛋白（heat-shockprotein，HSP）是指热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属于非分泌型蛋白质。热休克蛋白最初是从经受热效应（从25℃移到30℃，30分钟）的果蝇唾液腺中发现的，故名热休克蛋白，以后发现许多对机体有害的应激因素也可诱导热休克蛋白的生成，故又名为应激蛋白（stressprotein）⒈基本组成根据其分子量大小分类，见表2⒉热休克蛋白的基本功能估计占细胞总蛋白的5%HSP功能⑴帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、维持和受损蛋白质的修复、移除、降解，因此被称为“分子伴娘”（molecularchaperon）⑵通过对蛋白质形成时精确的时空调控，参与一个新生蛋白质形成正确的三维结构接下页第74页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑶可在蛋白质水平起防御、保护作用HSP的功能热、炎症、感染等多种应激原蛋白质结构的损伤暴露出与热休克蛋白的结合部位热休克蛋白与受损蛋白的结合释放出游离的热休克转录因子（heatshocktranscriptionfactor，HSF）游离HSF聚合成三聚体接上页核内移位热休克蛋白基因上游的启动序列相结合+启动热休克蛋白的转录合成热休克蛋白机体对多种应激原的耐受能力第75页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三表2各类型热休克蛋白HSP110亚群

HSP110HSP105HSP90亚类

HSP90αHSP90βGrp90*94HSP70亚类

HSC70☆（组成型）

HSP70（诱导型）

Grp78（Bip）★

Grp75HSP60亚类

HSP60TriC#HSP40亚类

HSP47HSP40（hbj-1）小分子HSP亚类

HSP32（HO-1）$

HSP27AB-晶体蛋白HSP10泛素~110~90~70~60~4020~30~10~8分子量（kD）Δ分类胞浆/核胞浆胞浆胞浆内质网胞浆胞浆/核内质网线粒体线粒体胞浆内质网胞浆胞浆胞浆/核胞浆线粒体胞浆/核细胞内定位

可能的功能

热耐受蛋白质折叠与类固醇激素受体结合，维持其活性状态热耐受帮助分泌蛋白质的折叠新生蛋白质的成熟，移位蛋白质折叠，细胞保护帮助新生蛋白质折叠新生蛋白质的折叠，移位帮助新生蛋白质折叠帮助新生蛋白质折叠胶原合成的质量控制蛋白质折叠抗氧化调控细胞骨架肌动蛋白细胞骨架的稳定HSP60的辅因子蛋白质的非溶酶体降解第76页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三Δ：分子量非精确值，而是大约量，因天然蛋白质的分子量本身具有一定的变异。*Grp：葡萄糖调节蛋白（Glucoseregulationprotein，细胞低糖时降低）。☆

HSC70：热休克的同族蛋白（Heatshockcognate）。★

Bip：免疫球蛋白重链结合蛋白（Immunoglobulinheavychainsbindingprotein）。#TriC：TCP-1环形复合物（Taillesscomplexpolypeptide1ringcomplex）。$HO-1：血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1）。第77页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡急性期反应蛋白（acutephaseprotein，AP）感染、炎症或细胞损伤等应激原诱发机体快速启动的防御性非特异性反应体温升高、血糖升高，外周血白细胞数增高、核左移，血浆中某些蛋白质浓度如急性期反应和急性期反应蛋白这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质这个反应称为急性期反应⒈主要构成及来源主要由肝脏合成单核巨噬细胞、成纤维细胞也可产生正常时血中急性期反应蛋白含量很少，炎症、感染、发热时明显增多（表3）少数蛋白在急性期反应时减少，被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白（transferrin）第78页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三表3急性期反应蛋白的基本构成C-反应蛋白血清淀粉样A蛋白α1-酸性糖蛋白α1-抗糜蛋白酶结合珠蛋白纤维蛋白原铜蓝蛋白补体成分1050001600004000068000100000340000151000180000

＜8.0＜100.6~1.20.3~0.60.5~2.02.0~4.00.2~0.60.75~1.65

＞1000倍＞1000倍2~3倍2~3倍2~3倍2~3倍50%50%成分

分子量血浆浓（mg/ml）

急性炎症时增加

第79页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⒉AP的主要生物学功能是一种启动迅速的机体防御机制机体对感染、组织损伤反应的2个时期①急性反应时相，其特征之一是急性期反应蛋白的浓度迅速②迟缓相或免疫时相，其重要特征为免疫球蛋白的大量生成构成机体对外界刺激的保护性系统第80页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三⑴抑制蛋白酶AP的功能创伤、感染时体内蛋白分解酶，急性期反应蛋白中的蛋白酶抑制剂可避免蛋白酶对组织的过度损伤。如α1-蛋白酶抑制剂、α1-抗糜蛋白酶等⑵清除异物和坏死组织急性期反应蛋白中的C反应蛋白⑶抗感染、抗损伤作用最明显与细菌细胞壁结合，起抗体样调理作用激活补体经典途径促进吞噬细胞的功能抑制血小板的磷脂酶，减少其炎症介质的释放在各种炎症、感染，组织损伤等疾病中都可见C反应蛋白的迅速，且其升高程度与炎症、组织损伤的程度呈正相关临床C反应蛋白常用作炎症类疾病活动的指标C反应蛋白、补体成分的可加强机体的抗感染能力凝血蛋白类的可增强机体抗出血能力铜蓝蛋白具有抗氧化损伤的能力⑷结合、运输功能结合珠蛋白，铜蓝蛋白，血红蛋白等可与相应的物质结合，避免过多的游离Cu2+、血红素等对机体的危害，并可调节它们的体内代谢过程和生理功能第81页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三三、应激时机体的功能代谢变化㈠中枢神经系统（CNS）机体对大多数应激原的感受均包含有认知因素与应激最密切相关的CNS部位包括CNS是应急反应的调控中心如丧失意识的动物在遭受躯体创伤时，应激时的多种神经内分泌改变都可不出现昏迷病人对大多数应激原，包括许多躯体损伤的刺激不出现应激反应边缘系统的皮层杏仁体海马下丘脑，脑桥的蓝斑应激时出现活跃的神经传导、神经递质和神经内分泌的变化第82页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三应激时与应激最密切相关的CNS部位的功能改变蓝斑区室旁核与边缘系统的皮质，杏仁体、海马结构及与蓝斑有丰富的交互联系，其分泌的CRH是应激反应的核心神经内分泌因素之一NE神经元激活和反应性持续应激还使该脑区的酪氨酸羟化酶（NE合成限速酶）活性蓝斑投射区（下丘脑、海马、杏仁体）的NE水平过度时产生焦虑、害怕或愤怒等应激时CNS的多巴胺神经能，5-HT能，GABA能及阿片肽能神经元等都有相应的变化，并参与应激时的神经精神反应的发生，其过度反应也参与了适应综合症的情绪行为障碍的发生第83页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈡免疫系统（immunesystem）免疫系统是应激系统的重要组成部分神经内分泌变化应激反应的主要神经内分泌激素对免疫的调控作用，见表4免疫系统有重要调控作用应激时急性应激反应时外周血吞噬细胞数目增多，活性补体C反应蛋白非特异性抗感染的急性期蛋白应激时变化最明显的是糖皮质激素持续强烈的应激反应儿茶酚胺抑制效应免疫因此免疫系统反过来又参与对应激的调控免疫功能抑制甚至功能紊乱诱发自身免疫病第84页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三表4

神经内分泌对免疫的调控作用

因子糖皮质激素儿茶酚胺β-内啡肽加压素促肾上腺皮质激素生长激素雄激素雌激素CRH基本作用抑制抑制增强/抑制增强增强/抑制增强抑制增强增强

具体效应抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性淋巴细胞增殖抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性T细胞增殖抗体、细胞因子的生成，NK、巨噬细胞活性抗体生成，巨噬细胞激活淋巴细胞转化淋巴细胞转化细胞因子生成第85页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三病毒、细菌、毒素、抗原等为非感知刺激，免疫系统对非感知刺激极为敏感免疫细胞刺激非感知刺激抗体清除产生细胞因子免疫防御反应有害刺激免疫系统产生神经内分泌激素细胞因子神经-内分泌系统得以感知这些非识别性刺激免疫细胞产生的神经-内分泌激素，见表5第86页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三表5免疫细胞产生的神经-内分泌激素免疫细胞T细胞B细胞巨噬细胞脾细胞胸腺细胞免疫细胞释放的神经内分泌激素ACTH、β-内啡肽、TSH、GH、催乳素、胰岛素样生长因子-1ACTH、β-内啡肽、GH、胰岛素样生长因子-1ACTH、β-内啡肽、TSH、GH、胰岛素样生长因子-1、P物质黄体生成素、卵泡刺激素（FSH）、CRHCRH、促性腺激素释放激素（CnRH）、ADH、催产素（oxytocin）第87页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三由于免疫细胞的游走性，这些激素可在局部产生显著的生理或病理作用，也可入血液循环产生相应的内分泌激素样作用免疫细胞产生的某些细胞因子的神经-内分泌激素样作用干扰素（IFN）如可与阿片受体结合，产生阿片肽样的镇痛作用TNF可促使下丘脑分泌CRH，可作用于肾上腺皮质产生ACTH样的促GC分泌作用有TSH样作用和使黑色素生成的效应IL-1可直接作用于CNS使体温升高，代谢，食欲，促进CRH、GH、TSH的释放而抑制催乳素、LH的分泌IL-2可促进CRH、ACTH、内啡肽的释放第88页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈢心血管系统（cardiovascularsystem）应激时的基本变化心率心肌收缩力心输出量血压总外周阻力视应激信号和CNS调控状态而异某些应激状态下（如运动、战斗有关的应激），交感兴奋引起骨骼肌血管明显扩张，可抵消交感兴奋所引起的其他部位血管收缩导致的外周阻力表现为总外周阻力某些应激情况下，如失血、心源性休克，或某些精神应激刺激下（如需高度警惕专注的环境）时主要由交感-肾上腺髓质系统介导冠状动脉血流动物实验表明，冠状动脉血流量在夜晚熟睡时最低，白天应激时最高，一日之中波动可达5倍，但精神应激在某些情况下冠状动脉痉挛，特别在已有冠状动脉病变的基础上，从而导致心肌缺血心脏节律交感-肾上腺髓质的强烈兴奋也可使心室纤颤的阈值降低，在冠状动脉和心肌已有损害的基础上，强烈的精神应激有时可诱发心室纤颤，导致猝死第89页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈣消化系统（digestivesystem）慢性应激典型变化为食欲机制与CRH的分泌有关严重时可诱发神经性厌食症部分人会进食成为肥胖的诱因与应激时内啡肽和单胺类（NE、DP、5-HT）介质在下丘脑的水平有关机制不清应激反应的非特异性中也有着特异性与刺激的传入通路、机体的感受、整合及效应通路等有关不同应激原或相同应激原作用于不同机体时，应激反应形式可有差异即交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠道血管收缩，黏膜缺血所致胃肠黏膜的损害胃酸分泌或或N，胃黏液蛋白出现应激性胃黏膜糜烂、溃疡、出血胃的高强度持续收缩时间明显延长儿童在情绪紧张时可出现胃部不适心理应激可诱发肠平滑肌收缩、痉挛，出现便意、腹痛、腹泻或便秘或溃疡性结肠炎第90页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈤血液系统（hemicsystem）急性应激外周血中白细胞数目、核左移血小板数目、黏附力纤维蛋白原浓度凝血因子Ⅴ、Ⅷ、血浆纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ等浓度表现非特异性抗感染能力凝血能力全血和血浆粘度红细胞沉降率骨髓检查髓系和巨核细胞系的增生抗感染、抗损伤、出血意义促进血栓、DIC发生慢性应激特别是慢性疾病时，病人出现贫血，但与缺铁性贫血不同，其骨髓中的铁含量N或，补铁无效，RBC寿命常缩短至80天±可能与单核巨噬细胞系统对RBC的破坏加速有关第91页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三㈥泌尿生殖系统（genitourinarysystem）交感-肾上腺髓质的兴奋泌尿系统少尿，尿比重升高，水钠排泄减少肾血管收缩肾小球滤过率肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活ADH的分泌下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（CnRH），特别是精神心理应激时水的重吸收机制生殖系统分泌规律紊乱某些女性在遭受丧失亲人、过度的工作压力，惊吓等等心理刺激月经紊乱或闭经，哺乳期妇女乳汁或停止如催乳素（prolactin）分泌，且与ACTH的消长常相平行，催乳素而泌乳或停止，其机制不清第92页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第三节

应激损伤与应激相关疾病第93页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三50%~70%的就诊病人其所患的疾病可被应激所诱发，或是被应激所恶化。

各种致病因素在引起特定疾病的同时，也激起了机体的