抗凝药的基础及应用

抗凝血药分类(fēnlèi)及作用机制抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止(zǔzhǐ)血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。第一页，共四十三页。整理课件抗凝（血酶）药物：普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）维生素K拮抗剂（VKA）磺达肝癸钠水蛭(shuǐzhì)素：比伐卢定抗血小板药物：环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班/依替巴肽）溶栓药物：抗纤维蛋白：tPA抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK第二页，共四十三页。整理课件动脉血栓(xuèshuān)和静脉血栓(xuèshuān)的差别

白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”

高流速 低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉(dòngmài)血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。第三页，共四十三页。

**凝血级联的主要(zhǔyào)步骤凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白第四页，共四十三页。整理课件内源性途径(tújìng)ⅪⅪaⅧaⅨⅨaCa2+VaPLⅩaⅩCa2+PLⅡⅡa纤维蛋白单体ⅠⅩⅦ

aCa2+PLⅢ外源性途径(tújìng)组织(zǔzhī)损伤ⅠⅫⅫⅠa纤维蛋白多聚体Ⅻa异物ⅫⅧ因子复合物凝血酶原酶复合物第五页，共四十三页。整理课件ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物(yàowù)发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po第六页，共四十三页。整理课件目录(mùlù)肝素(ɡānsù)篇水蛭(shuǐzhì)素篇目录结构华法林篇新型口服抗凝血药篇第七页，共四十三页。整理课件肝素(ɡānsù)篇第八页，共四十三页。整理课件新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类(zhǒnglèi)：

肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活(jīhuó)抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。华法林肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素类似物第九页，共四十三页。整理课件XIaIXaXaIIa纤维蛋白(xiānwéidànbái)原纤维蛋白(xiānwéidànbái)XIIaVIIa肝素(ɡānsù)组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性第十页，共四十三页。整理课件

低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合(jiéhé)选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：只能注射给药，不能肌肉注射仍然有HIT风险用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松无有效拮抗剂常用的低分子肝素：依诺肝素/达肝素钠/低分子肝素钙（那屈肝素钙）等临床常用的有低分子肝素(ɡānsù)钠、钙，与肝素(ɡānsù)相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素(ɡānsù)第十一页，共四十三页。整理课件

禁忌症1.有出血危险的器官损伤：消化性溃疡出血性脑血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏3.有与使用肝素有关的血小板减少(jiǎnshǎo)症病史的4.产后出血及严重肝肾功能不全5.严重高血压严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者适应症1.预防血栓(xuèshuān)栓塞性疾病（如心肌梗塞血栓(xuèshuān)栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病3.在血液透析中预防血凝块形成4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗第十二页，共四十三页。整理课件

用法用量—低分子肝素(ɡānsù)钙（速碧林）规格0.4ml：4100U0.6ml：6150U预防性用药：每日注射1次适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素(ɡānsù)平均使用时间<10天。

治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响APTT治疗性用药：每日注射2次剂量：依据(yījù)体重范围按照。1ml/10kg的剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次4100iu

q12h）常规剂量：0.4ml/次q12h时间：不超过10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。第十三页，共四十三页。整理课件四、化学合成肝素(ɡānsù)类似物化学全合成的肝素类似物优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点(quēdiǎn)：无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。第十四页，共四十三页。整理课件VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活(jīhuó)激活(jīhuó)激活(jīhuó)激活激活组织因子

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物第十五页，共四十三页。整理课件肝素(ɡānsù)－低分子肝素(ɡānsù)－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规(chángguī)非常规(chángguī)不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏

半衰期（SC)2h3-5h17h

根据体重调整需要需要不需要

鱼精蛋白中和可以部分

不可以第十六页，共四十三页。整理课件水蛭(shuǐzhì)素篇天然(tiānrán)水蛭素重组(zhònɡzǔ)水蛭素（来匹芦定）水蛭素类似物（比伐芦定、RGD-融合水蛭素）第十七页，共四十三页。整理课件抗凝血药种类(zhǒnglèi)：

水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然(tiānrán)抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。第十八页，共四十三页。整理课件VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活(jīhuó)激活(jīhuó)激活(jīhuó)激活激活组织因子

水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物第十九页，共四十三页。整理课件水蛭(shuǐzhì)素直接(zhíjiē)抑制凝血酶IIa抑制(yìzhì)血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。第二十页，共四十三页。整理课件水蛭(shuǐzhì)素临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：对已形成的血栓有抗栓作用(zuòyòng)较少引起出血存在抗原性第二十一页，共四十三页。整理课件比伐卢定比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在(cúnzài)，不与P450作用。血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响。口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min可以达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。水蛭(shuǐzhì)素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者(huànzhě)的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物第二十二页，共四十三页。整理课件华法林篇第二十三页，共四十三页。整理课件新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类(zhǒnglèi)：华法林

华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥(fāhuī)抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。第二十四页，共四十三页。整理课件华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白(xiānwéidànbái)纤维蛋白(xiānwéidànbái)原第二十五页，共四十三页。整理课件华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后达到血药高峰半衰期约36h-42小时，抗凝的最大效应时间为72~96h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄(páixiè)，蛋白结合率98-99%缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）第二十六页，共四十三页。整理课件ACCP推荐的口服抗凝药物

适应症及相应(xiāngyīng)的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5

预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤

INR2.5～3.5，目标值3.0

机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜第二十七页，共四十三页。整理课件用法(yònɡfǎ)用量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐(tuījiàn)使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d第二十八页，共四十三页。整理课件剂量(jìliàng)调整用药第3天测定INR：若INR<1.5，应增加0.5mg/d；若INR>1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR

若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。

剂量调整(tiáozhěng)应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。第二十九页，共四十三页。整理课件抗凝强度(qiángdù)监测监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续(liánxù)两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。

第三十页，共四十三页。整理课件药物相互作用—增强(zēngqiáng)华法林作用作用机制存在相互作用的药物减少华法林的清除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等第三十一页，共四十三页。整理课件药物相互作用—减弱(jiǎnruò)华法林作用作用机制存在相互作用的药物肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒减少华法林吸收硫糖铝含维生素K的衍生物辅酶Q10其他螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等第三十二页，共四十三页。整理课件新型(xīnxíng)口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接(zhíjiē)抑制剂凝血因子Xa抑制剂第三十三页，共四十三页。整理课件新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类(zhǒnglèi)：新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括(bāokuò)直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。第三十四页，共四十三页。整理课件一、直接(zhíjiē)IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白(xiānwéidànbái)纤维蛋白(xiānwéidànbái)原2008年达比加群酯

第三十五页，共四十三页。整理课件达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。特点：前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6%浆达峰时间为2h，半衰期长14-17h主要由肾脏清除(qīngchú)。对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性达比加群酯第三十六页，共四十三页。整理课件二、凝血因子Xa抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白(xiānwéidànbái)纤维蛋白(xiānwéidànbái)原利伐沙班Rivaroxaban第三十七页，共四十三页。整理课件利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.5～4ｈ可以达到最大的血药浓度。有两种清除(qīngchú)模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。清除半衰期是7～11ｈ并且重复服药没有蓄积。缺乏有效拮抗剂二、凝血因子Xa抑制剂第三十八页，共四十三页。整理课件利伐沙班传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后2－4小时(xiǎoshí)达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度