大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素课件

1大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素2第一节大环内酯类(macrolides)抗生素

是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,因分子中含有一个内酯结构的十四、十五或十六元大环而得名。按发现先后分:第一代为天然品种如

红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等第二代为半合成品如

罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等第三代为新开发3位酮基的14元大环内酯,即酮内酯抗生素,主要解决其耐药问题,如

泰利霉素、HMR3004等3第一节大环内酯类(macrolides)抗生素

按化学结构分为:

14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素氟红霉素、泰利霉素、HMR300415元大环内酯类：阿奇霉素16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素罗他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米欧卡霉素4第一节大环内酯类(macrolides)抗生素一、抗菌作用及机制:抗菌谱:似青霉素G(多数G+杆球菌、G-球菌、螺旋体、厌氧菌)军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体首选新型大环内酯类增加和提高了对G-菌的活性抗菌活性：抑菌、高浓度杀菌抗菌机制：抑制细菌蛋白质的合成。作用于核蛋白体50s亚基，抑制转肽酶。林可霉素、克林霉素和氯霉素与大环内酯类相同或相近的结合点，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药。5第一节大环内酯类(macrolides)抗生素二、耐药机制:1.产生灭活酶:(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶）2.靶位结构改变：靶位结构甲基化3.摄入减少：改变或出现新的膜成分4.外排增多：

MLS耐药：细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,MLSR)，简称MLS耐药

交叉耐药：病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为交叉耐药（CrossResistance）

三、药代动力学特点:1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少,新大环内酯类耐酸2.分布：广。分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。肺、痰、胆汁、前列腺、皮下浓度高3.代谢：红霉素主要在肝脏代谢4.排泄：红霉素、阿奇主要胆排，克拉霉素主要肾排6红霉素（erythromycin)1.口服不耐酸，主要经胆汁排泄2.敏感菌（1）G+菌抗菌作用强：金葡菌（包括耐药菌）、表葡菌、链球菌（2）部分G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、军团菌（3）支原体、衣原体、螺旋体、立克次体3.抗菌效力<青霉素7红霉素（erythromycin)4.应用(1)耐青霉素金葡菌感染或对青霉素过敏者(2)首选:支原体肺炎、军团菌病、沙眼衣原体所致儿童感染、白喉带菌者、弯曲杆菌所致败血症、肠炎(3)斑疹伤寒、恙虫病的替换药（四环素）5.不良反应:胃肠道反应肝损害8红霉素（erythromycin)6.常用剂型红霉素:肠溶衣片或肠溶薄膜衣片依托红霉素（无味红霉素）:耐酸，肝损强琥乙红霉素：耐酸，肝损轻乳糖酸红霉素：主要用做静脉滴注红霉素的眼膏制剂和外用制剂9克拉霉素(clarithromycin)特点：1.抗菌活性>红霉素（G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体）2.耐酸，口服易吸收，但首过消除明显3.分布广泛，组织中浓度>血中浓度4.不良反应发生率<红霉素10阿奇霉素(azithromycin)特点：1.抗菌活性（对G-菌）>红霉素（肺炎支原体），对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药2.耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高3.t1/2长（35～48h）4.大部分以原形由粪便排泄5.不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用。11泰利霉素和喹红霉素【抗菌谱】对青霉素Ｇ耐药菌和红霉素耐药菌敏感【作用机制】同红霉素

【体内过程】生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄。

【临床应用】主要治疗呼吸道感染(社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AMS)、扁桃体炎、咽炎等)

【不良反应】较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。12第二节林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）13第二节林可霉素类抗生素抗菌谱与红霉素相似,但肺炎支原体例外不敏感主要特点是抗厌氧菌能力强对需氧G+菌(球)有显著活性，对部分G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体也有抑制作用抗菌机制：作用于核蛋白体50s亚基，抑制转肽酶耐药性：林可与克林霉素存在完全交叉耐药性与大环内酯类存在交叉耐药性，耐药机制相同14第二节林可霉素类抗生素体内过程特点1.吸收林可霉素口服吸收差，克林霉素口服可被完全吸收，生物利用度高，受食物影响小2.分布：骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不能通过正常血脑屏障3.代谢和排泄：可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低临床应用厌氧菌感染，包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。金葡菌引起的骨髓炎——首选G+球菌感染。治疗需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等15第二节林可霉素类抗生素不良反应胃肠道反应，长期用药也可引起二重感染、伪膜性肠炎过敏反应偶见肝损伤16第三节多肽类抗生素一、万古霉素类万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁（teicoplanin）17第三节多肽类抗生素一、万古霉素类抗菌谱:对G+菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)对厌氧菌也有较好作用G-菌对其不敏感抗菌机制：与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成18第三节多肽类抗生素一、万古霉素类体内过程特点:口服难吸收，肌注致组织坏死，适于静注不易通过正常血脑和血眼屏障主要由肾脏排泄，万古t1/2约6小时;替考拉宁t1/2约47小时临床应用：1.严重G+菌感染,尤MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染;2.对β-内酰胺类过敏的患者3.治疗伪膜性肠炎、消化道感染19第三节多肽类抗生素一、万古霉素类不良反应（替考拉宁毒性较小）耳毒性肾毒性过敏反应快速iv万古霉素——红人综合征，出现极度皮肤潮红，红斑，荨麻诊，心动过速，低血压等特殊症状注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用过敏的患者20二、多粘菌素类（polymyxins）多粘菌素A、B、C、D、E、M抗菌谱：只对G-杆菌有强大抗菌活性抗菌机制：细菌胞浆膜通透性增加，使细胞内重要物质外漏而死亡(多粘菌素游离氨基与G-菌膜磷酸根)应用：

G