病理生理学肝功能不全

关于病理生理学肝功能不全第1页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三人体最大的腺体代谢胆汁生成解毒凝血免疫热量产生水与电解质的调节人体内巨大的“化工厂”。

肝脏正常生理功能

第2页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢：人体白蛋白唯一的合成器官；γ球蛋以外的球蛋白﹑酶蛋白及血浆蛋白的生成﹑维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应﹑尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生成与氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如ABCD和K的合成与储存均与肝脏密切相关。激素代谢：肝脏参与激素的灭活。肝脏正常生理功能－－代谢第3页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。

肝脏正常生理功能－－胆汁生成和排泄第4页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三人体代谢过程中所产生的有害废物外来的毒物毒素药物代谢和分解产物均在肝脏解毒肝脏正常生理功能－－解毒第5页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬﹑隔离和消除入侵和内生的各种抗原。

肝脏正常生理功能－－免疫功能第6页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。

肝脏正常生理功能－－凝血功能第7页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三人体血容量的调节﹑热量的产生和水、电解质的调节。肝脏正常生理功能－－其它第8页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。肝功能不全第9页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肝功能不全第10页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能不全的分类及病因注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种能力与其重要功能相适应。第11页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一病因环境因素（85%），遗传因素（15%）

1、感染病毒肝炎病毒，细菌，阿米巴，寄生虫

2、理化药物，酒精

3、遗传代谢障碍

4、免疫抑制

5、营养因素第12页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

1、感染

肝炎病毒

第13页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三2、理化：药物（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积

（3）混合性肝损害第14页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三2、理化：酒精肝脏的第二号杀手

45克酒精/天，连续5年，29．8％摄入的酒量×酒精度×0．8＝摄入的酒精量

4.5升/人/年第15页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三3、遗传因素肝豆状核变性、原发性血色病4、免疫因素激活T淋巴细胞(CTL)5、营养因素饥饿第16页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能不全的临床表现及其机制第17页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三代谢障碍第18页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三糖代谢障碍第19页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三蛋白质代谢障碍

肝细胞数目减少低蛋白血症促进肝性腹水形成

肝细胞代谢障碍第20页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性腹水门脉高压

淋巴循环障碍淋巴回流减少水电解质紊乱低蛋白血症流体静压增高胶体渗透压的减少门脉高压有效循环血量减少GFR减少醛固酮分泌增加钠、水潴留第21页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三低钾血症醛固酮灭活减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。

腹水有效循环血量减少醛固酮分泌增多第22页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三低钠血症低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍第23页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三胆汁分泌和排泄障碍未结合胆红素

(血浆)

(肝脏)摄取、结合

结合胆红素

排泄

肠道高胆红素血症(hyperbilirubinemia)

黄疸(jaundice)××第24页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第25页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三凝血功能障碍

1、正常

（1）合成全部凝血因子（除Ⅳ因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纤溶酶原（4）制造抗纤溶酶（5）清除循环中的纤溶酶原激活物第26页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三2、异常（1）凝血因子合成↓（2）凝血因子消耗↑（3）抗凝物质↑（FDP）（4）原发性纤维蛋白溶解（5）Pt质、量异常肝功能障碍——DIC、出血第27页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三生物转化功能障碍药物代谢障碍解毒功能障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍第28页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三正常

枯否细胞(kupffercell)

1、部位：存在肝窦内

2、来源：单核细胞

3、作用：吞噬异物、病毒、细菌、毒素等肝功能免疫功能障碍——枯否细胞第29页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能免疫功能障碍——枯否细胞Kupffer细胞激活→肝损害

1、产生活性氧

2、产生细胞因子

3、释放组织因子，启动凝血，肝微循环障碍第30页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能免疫功能障碍——枯否细胞内毒素→肝损害

1、肠道内毒素绕过肝脏入血

2、内毒素吸收入血过多

3、内毒素清除减少肝功能不全——肠源性内毒素血症第31页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝星形细胞——肝纤维化HSC又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5％，存在于Disse间隙。

第32页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床并发症以肝性脑病与肾功能衰竭最为严重第33页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病Hepaticencepholopathy定义:

继发于严重肝病的神经精神综合征第34页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三临床表现由轻到重：性格行为轻微改变肝昏迷=肝性脑病？精神错乱行为异常昏睡昏迷第35页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三临床分期一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。第36页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三病因和分类肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病第37页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的分类一、根据病程急缓：

肝性脑病急性肝性脑病慢性肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病第38页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三二、根据毒性物质进入机体的

途径不同分类：肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环第39页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三内外源性肝性脑病区别重症肝炎、中毒、肝硬化病因病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好内源性外源性第40页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘第41页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三假说一氨中毒学说

ammoniaintoxicationhepothesis

第42页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三提出依据80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变第43页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三一、氨中毒学说1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。

3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑

4、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷相关依据：第44页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三第45页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三氨的清除（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以铵盐的形式鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鸟氨酸循环尿素肝肠循环第46页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三尿素的肝肠循环第47页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3

+ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3

H2OCOOH(CH2)2COCOOHa-酮戊二酸NH3

+

谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。第48页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三中心论点肝功能严重受损尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍第49页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三氨的生成与吸收增加外源性产氨增加内源性产氨增加肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加氨的清除不足肝脏清除氨的功能减弱肾脏排氨减少氨经肌肉代谢减少肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多鸟氨酸循环缺乏能量供应催化鸟氨酸循环的酶活力下降肠腔内的氨经门-体分流直接进入体循环肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高第50页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三“酸透析”乳果糖乳酸醋酸肝硬化病人便秘时可以用肥皂水灌肠吗？

第51页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流

氨绕过肝脏血氨清除减少（reductioninabsorptionofammonia)

第52页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑第53页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation门-体分流↑第54页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑第55页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三氨对脑组织的毒性作用1.干扰脑组织的能量代谢：（1）进入三羧酸循环的α-酮戊二酸￬，ATP产生￬。（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生￬。（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生￬。（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗￪。第56页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺

＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶ANH3↑丙酮酸脱羧酶↓第57页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸）抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、γ-氨基丁酸）2.使脑内神经递质发生改变第58页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三转氨酶草酰乙酸谷氨酰胺丙酮酸乙酰辅酶A胆碱＋丙酮酸脱羧酶NH3↑××乙酰胆碱琥珀酸γ-氨基丁酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸NADHNAD谷氨酸脱羧酶↑↓↑↓NH3↑↓NH3↑晚期，氨抑制GABA转氨酶第59页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三血氨增多引起肝性脑病的机制细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3对神经细胞膜的抑制作用第60页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三4.氨对大脑边缘系统的刺激：

大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。第61页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性第62页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三假说二假性神经递质学说Falseneurotransmitterhepothesis第63页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三提出依据部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性

用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复第64页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷第65页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺第66页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺单胺氧化酶第67页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine第68页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第69页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第70页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻Encephalopathy脑病部位？第71页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤第72页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质间脑脑干网状结构上行神经冲动多次更换神经元次级神经元神经递质突触第73页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍次级神经元兴奋真性神经递质突触次级神经元无法正常兴奋假性神经递质竞争结合受体突触NomalHepaticfailure第74页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三假说三血浆氨基酸失衡学说Plasmaaminoacidimblancehepothesis第75页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三提出依据肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decreasefrom3-3.5to0.6-1.2)

纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善第76页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三中心论点胰岛素胰岛素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障碍门体侧支循环AAA竞争入脑增多抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA第77页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三载体血浆氨基酸失衡与肝性脑病第78页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展第79页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善第80页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三假说四GABA学说

GABAhepothesis第81页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三提出依据实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高肝性脑病患者脑内GABA受体增加第82页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三突触后神经元突触前神经元GABA兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态兴奋性下降第83页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒性的协同作用使脑神经细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低高浓度的吲哚对脑细胞呼吸具有抑制作用硫醇、酚及短链脂肪酸互相增强毒性氨与GABA的协同作用氨与氨基酸比例失衡氨抑制GABA转氨酶，使GABA不能转变成琥珀酸半醛，及进而变为琥珀酸进入三羧酸循环，导致脑内GABA蓄积，神经中枢抑制加深高血氨----胰高血糖素分泌增加----氨基酸糖异生----高血糖----胰岛素----增强肌肉摄取BCAA----BCAA/AAA比例下降，大量AAA入脑----肝性脑病第84页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三当前的观念高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生第85页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸第86页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、转化而联系在一起的，相互依赖，互为因果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。第87页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的发病基础与诱发因素发病基础：血脑屏障通透性改变内毒素、低氧血症脑血流量降低脑毛细血管内皮肿胀通透性增加星行胶质细胞肿胀肝性脑病时，血氨、硫醇、酚酸积聚，损伤脑毛细血管内皮细胞，星形胶质细胞及膜上的Na+-K+-ATP酶，血脑屏障通透性增加能量代谢障碍：脑中毛细血管内皮细胞的Na+-K+-ATP酶活性被血中毒物抑制胆酸增加损伤内皮细胞

第88页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的发病基础与诱发因素机体氮平衡改变酸碱失衡低氧、低血流酸中毒，使血脑屏障通透性改变碱中毒时，肾排氨减少，使氨在体内蓄积正氮平衡----AAA利用增加负氮平衡----AAA水平增加内源性氨生成增多发病基础：第89页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的发病基础与诱发因素诱发因素:消化道出血利尿剂使用不当镇静剂和麻醉剂使用不当感染其他：过量蛋白饮食肾功能衰竭便秘腹泻手术创伤及麻醉第90页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝性脑病的防治原则基础治疗（保持热量平衡，水、电解质及酸碱平衡）净化肠道，抑制毒素的生成与吸收纠正血浆氨基酸失衡清除血中和脑内的毒性物质，促进肝功能的会恢复及肝细胞的再生对症治疗第91页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三肝肾综合征(Hepatorenalsyndrome)第92页，讲稿共103页，2023年5月2日，星期三

是指肝硬化患者在失代偿期

所发生的功能性肾功能衰竭及重

症肝炎