病因与危险因素研究

关于病因与危险因素研究第1页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三流行病学认为：在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(causeofdisease)。导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(riskfactor)。第2页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三提纲一、病因概述二、病因探索三、病因学研究证据的评价标准四、流行病学病因研究实例第3页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三一、病因概述（一）病因概念的发展（二）因果联系的形式（三）疾病发生的条件第4页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三鬼神、上帝、天意金木水火土活的传染物病原物环境宿主生物社会物质

AMLilienfeld的病因定义机体迷信阶段朴素唯物主义（公元前5世纪）

生物学病因的萌芽（1557）

轮状模型

三角学说空气、水、土壤（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概率增加的因子即时病因。

病原微生物

单一病因学说（1884）

特异病因学说多病因学说第5页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三1．唯心主义病因说古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。

在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的《十戒》，就永远不会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的《十戒》成为疾病健康的主宰者。认为信仰上帝、菩萨、鬼神，才能给人带来健康。这个时期，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求消灾、平安、无病。第6页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2．朴素唯物主义病因说在公元前770～222年（春秋战国时期），我国祖先在著名医书《内经》就从整体观念出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说；认为，疾病与环境密切相关。如公元前5世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时《周礼》记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”还认识到传染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。第7页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2．朴素唯物主义病因说Hippocrates(460-377BC)公元前5世纪，现代医学之父Hippocrates在它所著“airs、waterandplace”一书中认为，人所处的外部环境与疾病发生，有着密切的关系。提出：阳光、空气和运动是最好的医生。当医生来到新的地区时，必须观察该地区的地势、气流状态和日照，还要知道该地区的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，还是软水。主要的流行病学著作：《EpidemicⅠ》、《EpidemicⅢ》、《OnAirs,WatersandPlaces》第8页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2．朴素唯物主义病因说在中国最早在《史记》中,用“疫”、“大疫”等来表示传染病的流行。在日本，现在流行病学仍称成为《疫学》。现在,把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。Hippocrates在《流行病》中详细地描述了肺结核、斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾等疾病。并用“Epidemic”来表示疾病的流行。这是关于流行病学的最初描述。第9页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了瘴气学说（miasmatheory），并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。2．朴素唯物主义病因说第10页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.生物学病因的萌芽在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病是传染病。

例如：鼠疫、霍乱、天花等传染病广泛流行，严重的威胁人类的生命和健康。天花

(smallpox)（中医叫痘疮；俗称“黑死病”）公元前1570—1085年埃及的木乃伊和公元前1157年的埃及法老----拉米西斯五世（RamsesV）木乃伊的脸上可见到很典型的天花留下来的疤痕。第11页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.生物学病因的萌芽在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4位皇帝得了天花(顺治、康熙、咸丰和同治),其中顺治和同治直接死于天花，康熙和咸丰虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，但在脸上却留下永久的麻子。天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。

皇室族谱《玉牒》有记载：顺治生有8个阿哥，其中4个早亡，6个格格竟只剩一个；康熙共有35个皇子，其中15个早亡，25个公主则死了13个。其他皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上已经成为清朝立国的国策之一。第12页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.生物学病因的萌芽画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家掩盖了一些细节———康熙脸上的麻子。这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾了天花的光。顺治病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好次子福全，而顺治母亲-孝庄皇太后则坚持立皇三子玄烨。顺治就去征求汤若望的意见。汤若望是在清宫服务的西洋传教士，因知识渊博受到顺治尊重。汤若望很快帮顺治下定决心：选玄烨做接班人。理由很简单，玄烨已出过天花，对这种可怕的疾病终身免疫。第13页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.生物学病因的萌芽历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。16世纪意大利Fracastoro（1478-1553）最早提出：“疾病可能与特异的<传染物>有关”。1557年Carclano指出，“疾病的种子是能繁殖其本身是微小动物”。第14页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4．单一病因学说19世纪中期，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和发展。路易斯.巴斯德（1822-1895）罗伯特.科赫（1843-1910）巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。第15页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4．单一病因学说1856年至1860年，他提出了以微生物代谢活动为基础的发酵本质新理论。1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。1880年后又成功地研制出鸡霍乱、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。巴斯德·路易斯（1822～1895）第16页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4．单一病因学说RobertKoch德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖。RobertKoch(1852-1885）第17页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4．单一病因学说到了19世纪末期微生物学的出现及发展，一些科学家研究发现：炭疽热——炭疽杆菌肺结核病——结核杆菌痢疾——痢疾杆菌霍乱——霍乱弧菌于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。第18页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三科赫法则关于一种微生物是不是某病的病原，Koch提出了四个条件：①从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；②该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品；③用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。④从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。

由此形成特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽。从此进入了病原体万能时代，该学说在病因发展史上有过重大作用，也依然发挥作用。1977年Legionnaire’sDisease军团病。1980年出现的AIDS病。2003年出现的SARS。第19页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三5．多病因学说病原体万能时代持续了10～20年。对单一病因学说产生疑问。从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体和环境的作用。第20页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三5．多病因学说肺结核病：⑴病原体：结核杆菌⑵宿主因素：机体抵抗力：免疫因素、遗传因素⑶环境因素：经济水平、居住条件、饮食营养水平。第21页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三5．多病因学说对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生的原因。冠心病发生的原因：吸烟、高血压、3大危险因素高血脂遗传从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，没有3大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而且无家族史。可能还存在其他危险因素。第22页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三1）生态学模型⑴流行病学三角学说在一个等边三角形上病原物（etiologicagent）、宿主(host)、环境(environment)三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图1所示）。

对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现。第23页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三⑵轮状模型1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切。宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。

图2轮状模型病因学说示意社会环境理化环境生物环境机体遗传内核第24页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2）疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物因素疾病(机制)第25页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3）病因网络模型（webofcausation

）

疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为近因，远离疾病发生的致病因素称为远因，多条病因链交错连接起来就形成病因网，这就是病因网络模型。通过它可以全面地认识病因。第26页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三图3病因网络模型第27页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（六）Lilienfeld定义那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。从这个概念，我们要注意以下3个问题:①人群发病概率,其含义是要观察一个较大样本的人群,不是一个人。②人群发病概率，是指要观察人群的发病率。③这个概念是从公共卫生和预防医学角度提出的，有利于人们实施疾病的预防与控制。LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授第28页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（二）因果联系的形式

单因单果

XY(不存在）单因多果

Y1XY2

Yn第29页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三多因单果X1X2YX3多因多果X1Y1X2Y2XnYn第30页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素。

X1X2Y第31页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（三）疾病发生的条件多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因子与疾病并非一一对应关系。致病因子存在，疾病并不必定发生；一种疾病可能存在多个病因；同一致病因子可引起多种疾病；当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。疾病是病原物、宿主、环境3个方面的因素同时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1）。第32页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三A.宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B.环境因素1．生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物2．化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3．物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动4．社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗。表1寻找病因的指南清单第33页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三二、病因探索（一）收集基础资料（二）形成病因假设（三）检验病因假设（四）病因推导

第34页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（一）收集基础资料

通过病例报告、病例系列研究、生态学研究、横断面调查以及探索性病例对照研究等方法可以为形成病因假设提供基础资料。

第35页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三1．病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观立足于群体角度，不能轻率地把个别现象当作一般结论。第36页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三实例1859年1月20日德国医生Zenker医院接诊1例20岁被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞节发病，元旦开始卧床不起，入院1周即不治身死。尸检时Zenker在病人肌肉发现许多旋毛虫。随即Zenker前往该病人生前服务的宾馆调查，发现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，还发现该宾馆在12月21日自己屠宰1头猪，他剩下的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病。依此调查，Zenker认为这些患者都是因为吃了有旋毛虫的猪肉而发病的。第37页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2．病例系列研究

病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。例如，1973年日本京都大学的高月发现一名50岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为B细胞性，此例竟是T细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，T细胞、成年人（40岁以上）、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积了16例同类病人，其中13例出生于九州。这些病人的白细胞核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。1977年，他以“成人T细胞白血病”的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。1981年发现其病因是HIV-1。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。第38页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3．生态学研究生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系。例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关系。第39页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例数图4西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布第40页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三

4．横断面调查通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。5．探索性病例对照研究探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。第41页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（二）形成病因假设Mill提出了科学实验四法（Mill准则，Mill’scannon），后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法、类推法和剩余法。第42页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三

1.求同法(methodofagreement)

设研究的事件特征为A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。

推理形式为：事件（病例A） 有关（暴露）因素 对象1 A,B,C

--------a,b,c

对象2 A,D,E

--------a,d,e

对象3 A,F,G

--------a,f,g ... ……--------……

所以，a是A的影响因素第43页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。1961年某地春节期间不同年龄、职业的100多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的涮羊肉有旋毛虫寄生。第44页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2.差异法(methodofdifference)

如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。再如，新疆察布查尔锡伯族“察布查尔病”与“米送呼呼”。第45页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.共变法(methodofconcomitantvariation)

推理形式为：

事件（效应,A）

有关（暴露）因素

对象(组)1 A1,B,C

--------a1,b,c

对象(组)2 A2,D,E

--------a2,d,e

对象(组)3 A3,F,G

--------a3,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影响因素

例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。第46页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.类推法（methodofanalogy）

当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。

例如，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如，江苏启东从“鸭肝癌”推论到人肝癌。第47页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三5.排除法(methodofresidues)

采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。

例如，1972年7月底至8月初，上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起。第48页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。最常用的是验证性病例对照研究，可以反复多次进行检验，然后再用队列研究来验证因果联系。第49页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系。例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因。第50页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三图5病因推导步骤与方法示意图观察联系通过测量相对危险度通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别排除偏倚（系统误差、虚假联系）排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别（四）病因推导第51页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三1.联系的类别病因必须与疾病有联系（association）或称相关，二者存在密切的数量关系。联系有4种可能，即：偏倚（bias）或虚假联系(falseassociation)混杂（confounding）或间接联系(secondaryassociation)随机误差（randomerror）因果联系(causalassociation)在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导（causalinference）。第52页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2．排除虚假联系虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。19世纪中叶，英国医生Farr根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为“瘴气”是霍乱的病因。Snow根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病。第53页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3．排除间接联系当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图4）。如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。A第54页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三三、病因学研究证据的评价标准序号评价内容及其标准真实性1证据来自何种研究设计类型；2研究对象是否明确定义，组间可比性如何；3随访时间是否足够以至于结局得以出现，应答率高低；4研究结果是否满足病因推断标准。暴露是否先于结局存在；关联是否存在剂量反应关系；关联是否具有一致性；关联是否具有可重复性关联是否具有生物学合理性；关联是否具有可逆性；实验室证据关联是否具有特异性。（待续）第55页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三三、病因学研究证据的评价标准序号评价内容及其标准重要性5关联的强度的大小；6关联强度的精确度高低。适用性7自己关注的人群与证据中研究对象是否差异性；8自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例。（续上）第56页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三1.证据来自何种研究设计类型不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显差别。在对病因学研究报告作评价时必须考虑证据来自何种研究设计类型。表3不同研究设计方法证实因果关系的相对能力研究方法论证强度随机对照试验极强（＋＋＋＋）队列研究强（＋＋＋）病例对照研究较强（＋＋）横断面调查较弱（＋）生态学研究弱（±）第57页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三证据金字塔第58页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三2.研究对象是否明确定义，组间可比性如何研究对象是否有明确的诊断标准、纳入标准和排除标准？组间除了所研究的暴露因素，其他所有重要特征是否相似，可比性优劣。

第59页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三3.随访时间是否足够以至于结局得以出现，应答率高低对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要15～20年，若石棉暴露3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。通常认为，当失访率、无应答率达到10%时将影响研究结果的真实性，达到20%时将严重影响研究结果的真实性。第60页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准1）关联的时间顺序(temporalityofassociation)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8％发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重。第61页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准2）生物学效应梯度关系(dose—responserelationship)生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系。若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大。例如，吸烟与肺癌关系的研究中发现吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。一般只在一定范围内才出现生物学效应梯度关系，而另一些因素致病作用的阈值范围较窄而未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关系存在。第62页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准3）关联的一致性(coherenceofassociation)如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象。暴露与疾病的分布一致肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致（人群分布一致性）；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率的呈现正相关关系（地区分布一致性）；某地区空气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升（时间分布一致性）。（2）临床、基础和流行病学3个方面研究结果的一致若存在真正的因果关系，则临床、基础和流行病学三方面研究的结果应该也必须一致。例如，1914年Goldberger对糙皮病病因的研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升华分析，这些食品富含VitB，由此确定VitB缺乏是糙皮病的病因。由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果关系。第63页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三图6饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系25020015010050001600140012001000800600日本丹麦新西兰联邦德国法国加拿大以色列瑞士美国澳大利亚南斯拉夫香港罗马尼亚芬兰波兰西班牙匈牙利挪威英国意大利瑞典发病率(/10万)脂肪人均摄入量第64页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准4）关联的可重复性(consistencyofassociation)某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果关系存在。第65页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准5）关联的合理性(plausibilityofassociation)关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。第66页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准6）关联是否具有可逆性对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降戒烟后肺癌死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继续暴露（如HIV感染），也不能出现逆转。在此种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系。第67页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准7）实验证据(experimentalevidence)若观察到的两事件之间的联系可得到实验室研究的支持，则其因果关系成立的可能性大。病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素B1，而实验室研究表明黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并不能否定因果关系。如饮用水污染已确定是肝癌的病因之一，但至今为找到具体明确的致癌成分。第68页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三4.研究结果是否满足病因推断标准8）特异性（specificityofassociation）关联的特异性来源于Koch法则，联系的特异性越大，则因果关系的可能性越大。严格特异性一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，结核杆菌只引起结核病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显。一般特异性在江苏启东HBsAg感染致肝癌的RR为11.7，而HBsAg感染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了HBsAg与肝癌关联的特异性。由于一个因素引起多种疾病，多种因素引起一种疾病，因此，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，当不存在特异性或特异性差时，亦不能因此而排除因果关系的可能性。第69页，讲稿共81页，2023年5月2日，星期三5.关联强度（strengthofassociati