第章肾上腺皮质激素2

肾上腺皮质激素类药物

AdrenocorticalHormoneAgents

人体有７种经典的内分泌腺：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺的胰岛、睾丸或卵巢。“内分泌统帅”——垂体前叶：分泌的激素，功能涉及人体生长发育、行为、生殖、泌乳和皮肤色素等，具有协调身体许多内分泌腺的功能。下丘脑：一粒黄豆大小的器官，控制着垂体前叶激素的合成与分泌。早期的内分泌实验

生理学家贝德霍尔德与割掉生殖器官的公鸡——失去骄傲的鸡冠和鲜艳的羽毛，而鸡肉却变得更细嫩。他利用反向思维——阉鸡是否还能变为公鸡？重新移植到公鸡身体的其他位置——由此它成了内分泌学的奠基人之一。肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,网状带：性激素(SexHormones)甾体药物的发现

1977年、1976年在德国分别诞生了二位伟大的化学家：维兰德与温道斯。由于对甾体化学的发展的突出贡献，分别于1927、1928年获得了诺贝尔奖。维兰德发现了胆汁酸，温道斯是甾族化合物的主要创始人，发现胆甾醇和胆汁酸具有相同的母核。

最初从动物的尿液中提取，像一个中等规模游泳池盛满的马尿，只能提取仅够研究用的少量甾体。它比黄金还要珍贵数倍。如可的松药膏、黄体酮、避孕药等。

可的松之父——美国科学家肯德尔。1914年分离出甲状腺素，后又成功地分离出30多种不同的肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质激素的发现美国科学家肯德尔—曾经从甲状腺中提出甲状腺素——著名的可的松之父。最初工艺复杂，旷日持久、耗资百万、回报甚少。著名Ｖc合成人赖希施泰因的加盟。二战给他们带来了足够经费：美军情报与德国飞行员不知疲倦地飞行。英国“国家研究会”提供经费支持。故此又大地推进了肯德尔和默克公司依靠高昂经费的研究成果。1948年4月，合成了足够临床试验用可的松研究风湿性疾病的亨奇医生，使严重风湿性关节炎的女患者奇迹般地解除的疼痛。肯德尔、亨奇、赖希施泰因三人分享了1950年的诺贝尔医学与生理学奖。哈佛大学美籍化人药学家黄鸣龙黄氏改良法--有机化学反应的经典

第一节糖皮质激素类药物

糖皮质激素glucocorticoids，GC[构效关系]皮质激素的基本结构为甾核（teroids),由A、B、C、D环组成，包括三个六元环与一个五元环。活性基团：

铜墙铁臂二十汤另外还有十七羟C3酮基、C4～5双键、C11氧或羟基、C20羰基。〔构效侨关系〕*连C1～2双键生：糖喉代谢奸及抗直炎作僚用增蛛加、村水盐详代谢医减弱泉（泼青尼松笛，pr递ed兴ni正so滩ne浊;泼尼皱松龙伏，pr芽ed沸ni妨so语lo牙ne)；*C9引入江氟，C16甲基沉或羟倒基，厅使糖底代谢持及抗蓬炎作鸣用更夸强、炊水盐崭代谢颗更弱牙（鸡地塞钞米松赔，de导xa父ma冒th婆as心on支e);[体内腐过程]吸收：口刮服、姑注射糟均易敞吸收耀；局旗部用味药大穷量可揉致全啊身作另用.分布：90吓%与血惜浆蛋婶白结祖合（80住%与皮肺质激国素转比运球销蛋白辈（tr乔an枕sc侵or档ti赌n,丑co封rt邪ic挎os妙te愁ro件id蜜b遵in逆di厕ng来g匀lo缘瑞bu琴li剂n,情C昏BG恐)结合户，10勺%与白左蛋白其结合巨），10疫%为游损离型凤。肝、供肾疾蓝病时完，游厌离型GC增加箱。Wh她y?[体内野过程]代谢：肝胀脏内恒还原萌代谢底（A环C4垮-5双键盲）。肝功咳不良首时该悄代谢炊作用肃减慢灵。合用疗苯巴联比妥瓶、苯轮妥英颗钠使押其代嘱谢加党速。Wh谎y?排泄：经订肾排保泄随凝尿液骑排出债。可的吵松泼尼沈松问题迁：肝粥功能束不全沾时应壤使用培何种况激素勇？在肝号脏转运化为氢化文可的坡松泼尼愁松龙（C刚环C拘11仅）生物类效应[体内成过程]药物如分类--写-作用此时间既长短1、短效—氢化岂可的览松等2、中逝效—曲安错西龙礼、对容氟米高松3、长忍效—倍他单、地戚塞[作用]1、生怠理剂挡量时住影响料正常魔代谢探，维败持机途体自装身稳落定；2、超旗生理污剂量型时，绑可产亚生抗血炎、注免疫捷抑制龟等药柱理作锋用。1.糖代砖谢：英肝糖担元↑志、肌从糖原奔↑、糠血糖椒↑①促乎进糖浅元异顷生——蛋白宴分解指产物束合成②使帜葡萄宇糖分渴解减橡慢③减嫩少机革体对旦葡萄科糖的痕利用※加重昏、诱庙发糖肃尿病2.蛋白遍质代总谢：刘促进修分解亩，抑飘制合胞成※皮肤宾菲薄侄、肌歼肉萎蒙缩、孝骨质嗽疏松缴、成康长缓述慢、星淋教巴组瞎织萎驱缩、形伤口内愈合亡慢[生理茂效应]3.脂肪范代谢①促定进分痒解，吉抑制哈合成②使撑脂肪移重新辟分布立－向厌心性船肥胖（胰勇岛素愁分泌保↑圾→促膛进脂般肪堆引积→晋四肢不爽敏感玻、面族背部泊敏感恨）4.水盐烘代谢——弱(1肠)保钠傻排钾半、排难水→件高血携压、匆水肿(2币)排钙膜增加姥、肠催钙吸椒收减怎少→呆骨质牧疏松〔药理拼作用〕--对--歼--吗“四抗暴热血陪骨中板消”１.抗炎垒作用砍：抗各蒸种原寺因引星起的歪炎症牲，增禁加机透体耐叮受力僵及降暑低炎茅症的煎血管改反应夕性极蚕细胞造反应子性.〔药理忍作用〕抗炎宰症各纠个阶优段的匠反应早期射：红社肿热躁痛--坛--两性（1）弹粥性（2）通岩透性--访--消除丢水肿后期秩：防线止粘垂连、盖疤痕兴，减楼轻后萌遗症--惹--抑制举毛细敬血管尚与纤荡维细揉胞增务生--兄--抑制忧胶原身蛋白皇、粘词多糖创合成--叫--抑制挂肉芽爷组织御增生抗炎冈作用济机制抑制送炎性侦介质侵及调菌节多静种细糠胞因趟子(c求yt慨ok制in阿e)的产吵生与剩释放黄。（1）抑制竞炎性挣介质北的产趣生与功释放河（集结）：①耗诱导货脂皮到素1的生次成→弃抑制PL慕A2→洞AA背↓慨→略P娇GE2、PG泻I2、LT生成采↓复→城抗炎趣；②粘蒜附分源子及切趋化悄因子妄的表追达↓呼和茂浩特流越狱廊案（和夺林县隶台几旱村）白细久胞与撤血管烟内皮月细胞骗的粘强附↓向炎铃症部恢位的颠游走历与渗慌出↓抗炎拿作用揪机制（２凤）调节鸡炎症针相关捡细胞惨因子欢的产席生：打击遥致炎者因子——抑制抄致炎恋因子禽的基第因转受录：混白细敌胞介加素(i继nt嘴er革le对uk露in倘,IL)-钱1～6、８芝、11锦-1唉3,肿瘤随坏死物因子(t岩um搞or伪n纤ec扒ro杯si左s未fa件ct含or仙,报TN喊F)等。支持亲抗炎贞因子——促进盼抗炎赚因子炭的基贸因表倦达：IL-1列0和IL-1受体醒拮抗纳剂(IL-1鸭r薄ec辨ep着to衣r彩an服ta栽go鞠ni冠st之);。抗炎翻作用捕机制（３扩）抑制NO青S的活役性：NO能增足加炎翠性部捆位的缺渗出异、水摇肿形助成及掘组织亲损伤扩等。（４分）收术缩血寸管：橡增加磁血管凤对儿炊茶酚唐胺类宗的敏强感性怜，血敞管收贝缩增顿强。２.免疫抽抑制勿作用——抗免彩疫作腔用（1）巨旺嗜细雷胞的赚吞噬者和处恢理↓将，淋扰巴细冲胞的喇识别撞↓、速淋巴墨母细津胞的秆增殖伙↓；（2）大残剂量盯使用很时，幅促使器血中歉淋巴搞细胞亮移行惩至组渣织；（3）治刻疗量筛抑制阁细胞胆免疫容，从批而抑竞制迟绒发性插过敏犬反应霞和异加体器些官移尝植的雨排斥弊反应高，也遣减轻秃一些病自身盆免疫藏性疾宁病的敲症状佣；（4）大栏剂量抵干扰玩体液产免疫均，抗对体生桌成减黑少；（5）消君除免敲疫反棒应所安致的晃炎症开反应铃。３.抗毒宜作用企－－退热祸并缓凉解中朴毒症字状含义爱：对群抗－剂－提信高机革体的盈耐受顿力中毒连－－候细菌驱内毒它素机制兰：A、稳荒定溶翻酶体映膜，巨减少界内源吸性致直热源把的释石放B、抑妥制下括丘脑筛体温雕调节笔中枢强的反娇应性荷。４.抗休凭克--宏-三抗获休克婚六字锯了“菊增强册、改劫善、偶稳定器”（１填）三渣抗；（２寨）增柔强心努肌收丑缩力距，增霉加血交供应筐；（３策）扩声张痉粒挛性困血管雾，改答善微阻循环虑；（４镜）稳真定溶洞酶体敲膜，棋减少粉心肌递抑制提因子(M戒DF才)的形悼成。“增陡强劳愁动积拴极性喊、改载善待杀遇、超稳定莲社会繁”——解决纯“循招环系豪统大永罢工共”５.其他品作用（1）血浮液、每造血欠系统刺激外骨髓息造血枯机能急。*诵增高头：红寒细胞至、血哄红蛋祸白、腔中性莫粒细杨胞(功能搞低下）；经大剂快量增个多血舱小板碰、纤胳维蛋豪白原箭，凝伞血时僻间缩嚷短。*宗降低第：淋番巴细矩胞、碎单核颠细胞给、嗜塌酸和单嗜碱糖白细垄胞。（2）中吓枢神捡经系断统兴奋枪性提哭高，可诱骑发精退神失春常，辈儿童傻致惊与厥。（3）消垫化系萍统--名--胃酸将、胃属蛋白全酶分衣泌增摊多；忆胃黏犬液分椒泌减废少，阔上皮冶细胞肺代谢扑率下牙降，既屏障穗保护异与修瞧复能费力下描降，跳长期姨使用意导致耽或加鼻重胃攀溃疡亡。（4）骨帽骼--霜--促进Ca2+排泄常，骨互质形话成受倦阻，富导致旗骨质辩疏松秒。作用机制磷脂砍酶A2（PL淋A2）是一米个脂糖解酶券，特岂异水千解糖炉磷脂2位酰霸基部猫位。细胞墓膜磷理脂——溶血差磷脂愉与自界由脂侨肪酸——主要覆是花纸生四首烯酸——前列虽腺素集和其滑它花场生酸饺，如杀血栓均素、遣白三凡烯、盼血小句板活画化因遮子等细炎症袍反应崭的强希力介劈燕质。PL膊A2的生舌物学株作用①通陶过酶珠解作解用产挎生炎命性介付质；②酶烦解产档物溶束血磷妈脂和秒不饱程和自使由脂陈肪酸爸能直切接破异坏细窑胞膜肺并引趣起水爪肿；③PL腾A2的作长用底尽物是喷细胞迟膜磷妹脂，仰因此PL裳A2可直幕接引陶起细牢胞膜浇损害迹；④PL冈A2能兴谱奋伤高害感记受器城，引寇起疼输痛。炎症泻介质鲁：包虫括细碑胞因构子、痰粘附胆分子流和氧捧自由属基炎症桌因子联：白怒细胞朝介素胡、干毙扰素尖、肿梯瘤坏岛死因胳子〔应用〕1.严重惜感染例、炎波症原则荡上用浑于严俭重感宅染伴储有败扑血症碗者（季中毒那性菌线痢……），允目的闷为消洪除对殊机体脏有害睬的炎放症和厕过敏洗反应璃，缓索解症墓状，众防止铲脑、稍心等殃重要耐器官浮的损愈害，全利于匹病人候度过慨危险爽期。必须尊指出碰：GC无抗续菌作膜用，躲且降县低机菊体的未防御撒功能槐，必扫须配俊伍用镇足量浸的抗挽生素韵；病毒勉感染忙一般死不用访，无歌抗病酿毒作妄用，舞用后墙感染落易扩浙散；防止骑某些毁炎症脱的后改遗症爸，避真免粘红连影世响功能。2.自身塞免疫羽性疾朝病、螺过敏土性疾澡病、伴异体款器官馅移植东排斥煮反应读。(1帅)风湿碎病、艺红斑妹狼疮爹、肾扎病综盛合征悟等，卧缓解书症状(2椅)多发秘性皮需肌炎留、血系管神捡经性守水肿汉、过即敏性呈休克(3愚)于器蚕官移壶植术坝前服扎泼尼钳松，墙若发成生排凶斥则偶大剂巡寿量氢贩化可匠的松3.抗休宇克--荣--辅助蹲治疗(1浴)感染艳中毒当性休疤克--锈--首选(2见)过敏企性休矿克--跪--墓--爬--次选(3犯)心源区性休研克－惭－－到－结付合病晚因(4渗)低血恰容量画休克--拐--膛--用前倒补液4.血液你病急性辽淋巴海细胞毛性白梳血病洲，再建障，受粒细屯胞减挎少，追血鼓小板授减少霸症等押。5.局部拢应用皮肤黑，眼经，呼豪吸道顿。6.替代用疗法适用栋于治奇疗肾史上腺旷皮质辈功能斗不全叨症（历肾上炸腺危尚象和Ad仇di藏so袋n’朵s病）千、显脑垂个体前湖叶功副能减由退症裕及肾跪上腺置次全槽切除慌术后级。〔不良谊反应〕1.长期拣大量挂应用滥引起拘：(1劫)类肾基上腺住皮质私功能毛亢进邪综合膏征（柯兴逐征）〔不良渡反应〕1.长期俱大量登应用富引起愿：(2嗓)诱发唤或加辰重感拜染(3帝)诱发挡或加着重溃预疡、水穿孔(4甲)高血催压、针动脉固粥样滤硬化(5选)骨质件疏松厕、肌火肉萎突缩、凭伤口刮愈合持慢，摸发育尚障碍卖，致诊畸胎(6骡)精神辰失常秀。精趋神患鼠者禁明用或钳慎用2.停药贼反应(1践)医源妄性肾总上腺乓皮质默功能简不全长期浊应用GC门s并→下丘讽脑-垂体-肾上段腺皮艘质系久统抑凉制→AC篮TH分泌谷↓钉→肾然上腺你皮质末功能馒↓；此时裙停药：恶怠心、据呕吐动、肌吃无力垮、低狼血糖赞、低县血压划等。*屈注意丙：①卸不要屋突然亮停药手，②窝尽量置降低宵每日乌维持六量或穷采用昌隔日薄给药路，③预停药游数月状后遇尖应激抢情况坟要给马予足芒量的GC。2.停药别反应(2刚)反跳君现象吩及停挎药症渠状“反明跳现担象”俭，长雀期用恢药因状减量垫太快巷或是叛突然浴停药邻所致思原发旨病复带发或宣加重灯：对去激素贴的依贼赖性理及病具情尚炊未控坡制。“停震药症鞭状”残，出意现原风来没讨有的牵症状耍－肌够痛、桐乏力祥、发且热、己情绪倒低沉米等。禁忌食证1、精争神病俱史，夕癫痫释；角欢膜溃粗疡；堡活动步性消士化性已溃疡替，新传近胃芦肠吻娘合术猫；肾买上腺启皮质健功能宿亢进题；骨土折，源创伤2、严妄重高改血压销，糖登尿病3、孕性妇4、抗辜菌药坟无效友的感惩染（榆水痘语、麻级疹、岂霉菌倍感染兰）。[疗程叛与用迅法]1、大列剂量向突击隐疗法：危锯重病鬼人的葬抢救熟；氢化辆可的有松--帖-首量20效0-达30法0m栗g，一天1g左右辽，后大减量创，维街持3-茎5天。氢氧绕化铝躺凝胶得防止疫急性辟消化亡道出繁血2、一胳般剂舞量长暂程疗报法：慢丸性疾通病反好复发艘作，瓣肾病广综合鄙征、究支气匙管哮另喘、阶结缔协组织稼病等钻；口服聚泼尼妖松--兄-每天10恢-2磁0m巧g，有效极后减胆量，冈每4天减20世%，至血维持院量。[疗程着与用认法]3、隔积日疗泉法：标根据摔肾上之腺皮汇质激沸素分价泌的找昼夜帝节律险性，搜将一望日或冶两日妇的总溜药量截在隔察日早活晨一劈燕次给轨予。4、小距剂量龙替代藏疗法五：用恋于皮宫质功域能不镰全，劣垂体虹前叶含功能障减退级，肾锡上腺这次全止切等菊。5、局固部应抄用：服用于鞭皮肤垃病福眼病删，可刚用氢卵化考猎的松轨及泼背尼松恶龙等[疗程帆与用鱼法]6、停榆药：（1）用微