高钙血症的鉴别诊断与处理

高钙血症的鉴别诊断

与处理内分泌科病例摘要F/24y口渴、纳差、乏力1月余

进行性加重，体重下降2.3kg，入院前2天出现恶心、呕吐生化：Ca：3.89mmol/L，P：1.07mmol/LALP：87U/L，肝功、肾功正常

高钙血症的原因？鉴别诊断？下一步处理？血钙水平的调节甲状旁腺素维生素D降钙素钙调激素的作用机制激素作用骨骼肠道肾脏PTHCaP促进破骨细胞活性通过VitD间接起作用重吸收钙、排出磷VitDCaP促进钙磷的吸收间接作用CalcitoninCa抑制破骨细胞血钙与PTH的关系：当血钙在1.88-2.63mmol/l（7.5-10.5mg%）之间时钙与PTH是明显负相关当血钙不在此范围，PTH仅有轻度改变高钙血症的程度轻度：<3mmol/L((12mg/dl)中度：3～3.5mmol/L(12~14mg/dl)重度：>3.5mmol/L(14mg/dl)，高钙危象校正后血清钙经白蛋白纠正的血清钙=1、（mmol/L)血清钙（mmol/L)-[0.02X白蛋白(g/l)+0.8]

2、（mg/dL)

血清钙（mg/dL)+0.8X[4-白蛋白（g/dl）]高钙血症的临床表现高钙血症的原因非PTH相关的PTH相关的高钙血症高钙血症的两个最重要原因90%的高钙血症是由原发甲旁亢或肿瘤导致的肿瘤导致的体液性高钙血症往往预后不良，预期寿命有限原发性甲旁亢预后较好应尽早对病因进行鉴别，以提供理想的治疗高钙血症的原因非PTH相关的PTH相关的高钙血症PTH相关的高钙血症散发性甲旁亢：腺瘤（90%）增生（10%）腺癌（﹤1%）三发性甲旁亢（CKD）增生腺瘤家族性甲旁亢：MENI型MENIIa型原发性甲状旁腺功能亢进症

骨密度明显减低

血钙高

血碱性磷酸酶高

血PTH高

其他肿瘤相关vitD相关内分泌疾病相关药物相关AddTitle非PTH相关高钙血症非PTH相关的高钙血症非PTH相关的高钙血症恶性肿瘤—恶性肿瘤相关的高钙血症Malignancy-AssociatedHypercalcemiaMAHC恶性肿瘤相关的高钙血症局部溶骨性高钙血症（LOH）恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）异位甲状旁腺激素分泌123血液系统或非血液系统肿瘤骨转移直接骨侵犯引起的高钙血症占恶性肿瘤相关的高钙血症约20%最常见为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和乳腺癌骨转移局部溶骨性高钙血症（LocalOsteolyticHypercalcemia，LOH）LOH骨转移部位溶骨的机制骨转移灶的瘤细胞释放破骨细胞刺激因子促进溶骨（主要机制）

甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）白细胞介素IL-1、IL-6肿瘤坏死因子(TNF)-

、TNF-转移生长因子(TGF)-、

TGF-前列腺素E（PGE）等瘤细胞产生蛋白分解酶致骨基质溶解破坏（次要原因）转移瘤细胞破骨细胞恶性

循环骨组织1.肿瘤细胞释放破骨细胞刺激因子，增强破骨细胞的发育和活性2.骨质溶解释放生长因子促进肿瘤生长和生存3.这一恶性循环造成溶骨性破坏，同时促进了肿瘤的生长、转移StephenPaget1855–1926“当许多研究者热衷于研究种子的时候，土壤的特性对我们了解癌症转移的显示出了重要的价值”将有利于瘤转移的环境称为“适宜的土壤”。骨基质可能就是这样一种环境，因为骨基质含有丰富的生长调节因子，当骨吸收时它们释放出来，可能会改变骨局部微环境中瘤细胞的特性，并且局部骨转换率的增加对肿瘤细胞的生长非常有利。

“种子与土壤”假说TheDistributionofSecondaryGrowthsinCanceroftheBreastTheLancet,1889有研究:用双膦酸盐risedronate,治疗人乳腺癌细胞接种后有骨损害的裸鼠，可完全抑制瘤细胞的局部溶骨能力和在骨的微环境中的生长能力。

双膦酸盐抑制骨组织释放生长因子抑制破骨细胞介导的骨重吸收，减少骨组织释放生长因子生长因子减少使得骨组织不宜于肿瘤细胞生长WinterMC,etal.CancerTreatRev.2008;34(5):453-475.恶性肿瘤相关的高钙血症局部溶骨性高钙血症（LOH）恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）异位甲状旁腺激素分泌123占恶性肿瘤相关的高钙血症的80%未发生广泛骨转移的实性肿瘤或对肿瘤有反应的其它细胞分泌体液介导因子所致刺激破骨细胞骨吸收及肾小管钙的重吸收恶性肿瘤体液性高钙血症(HumoralHypercalcemiaofMalignancy，HHM)

很少或无恶性肿瘤骨侵犯或骨转移肿瘤切除或治愈后高钙血症可以逆转最常见于肺、食道、宫颈、阴道及头颈部的鳞状皮细胞癌，还有肾、膀胱、卵巢及胰腺癌绝大多数HHM是由肿瘤分泌PTHrP所致HHM的特征

PTHrP与PTH具有类似氨基酸序列分子量常大于PTH能激活PTH受体，产生类似于PTH的作用PTHrP基因在正常人体组织广泛表达恶性肿瘤发生时PTHrP基因表达可明显增加HHM的特征甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrp）PTHrP常为肿瘤细胞分泌的一种蛋白（如乳腺癌、肺癌等）某些情况下PTHrp也有正常功能，如乳腺的发育、乳汁中钙的分泌、骨骼的形成等PTHrP与正常的甲状旁腺激素在氨基端拥有13个相同的氨基酸，且作用于相同的受体（PTH1R）PTHrP较正常的甲状旁腺激素大，拥有139-173个氨基酸（PTHrp的立体结构）甲状旁腺激素（PTH1-84)的结构含84个氨基酸的多肽PTHrP介导的HHM与原发性甲旁亢主要不同:（1）PTH能有效刺激肾远曲小管钙的重吸收，因此原发性甲旁亢病人仅为轻、中度高尿钙，而大多数HHM患者尿钙排泄显著增加，可能提示PTHrP对肾远曲小管钙重吸收作用较弱；（2）PTH能有力地刺激肾脏产生1,25(OH)2D，因此，原发性甲旁亢患者血中1,25(OH)2D明显增加，肠钙吸收也增加，而HHM患者血中1,25(OH)2D及肠钙吸收均减少，原因仍不明确；

（3）原发性甲旁亢时血氯增高、肾小管重吸收HCO3减少致代谢性酸中毒，而HHM患者血氯降低、肾小管重吸收HCO3增加致代谢性碱中毒；（4）原发性甲旁亢的破骨细胞骨吸收增加，伴有骨形成也增加，两者相互偶联；HHM患者骨活检显示破骨细胞骨吸收显著增强，成骨细胞骨形成反而减少，骨吸收和骨形成之间明显失偶联导致大量的钙从骨骼流到细胞外液，主要决定了HHM高钙血症的程度。这一显著失偶联的细胞基础尚属未知。

（5）原发性甲旁亢患者血中免疫活性PTH浓度增高，而HHM患者PTH水平正常或受抑制；（6）血中免疫活性PTHrP水平在原发性甲旁亢是正常的，而HHM患者PTHrP水平升高。

恶性肿瘤相关的高钙血症局部溶骨性高钙血症（LOH）恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）异位甲状旁腺激素分泌(PTH相关性高钙血症)123异常位置甲状旁腺：ectopiclocationofparathyroidglands异位甲状旁腺功能亢进症（primer:authenticectopichyperparathyroidism)：ectopicsecretionofPTHbytumorscausingmalignancy-associatedhypercalcemia(MAHC)导致恶性肿瘤相关性高钙血症的肿瘤异位分泌PTH

Williamstextbookofendocrinology9thedition；Primeronthemetabolicbonediseasesanddisordersofmineralmetabolism7thEdition

非甲状旁腺肿瘤分泌PTH1~84导致高钙血症恶性肿瘤相关的高钙血症的罕见原因异位甲旁亢

(血PTH高,血PTHrp正常)上一世纪40～70年代，将PTHrP介导的高钙血症HHM都归于异位甲旁亢。80年代测定技术的提高发现原先所谓的异位甲旁亢是由PTHrP引发90年代后有报道证实真正的异位甲旁亢是存在的，只是非常罕见时间

作者杂志名称肿瘤来源1985SchmelzerHJRecentResultsCancerRes小细胞肺癌1989YoshimotoKJCEM小细胞肺癌1990NussbaumSRNEJM卵巢癌1993StrewlerGJJCEM神经外胚叶肿瘤1994RizzoliRJCEM胸腺瘤1996NielsenPKJCEM肺鳞癌1998IguchiHJCEM甲状腺乳头状癌1999Y.KoyamaAbdomImaging肝癌2002KeikoUchimuraMetabolism肺癌2003VioletaBoteaEndocrPract小细胞肺癌2004WaelEidEndocrPract膀胱移行细胞癌2006EricJEndocrPract肝癌目前国际上报道的关于假性甲旁亢的病例恶性肿瘤相关的高钙血症局部溶骨性高钙血症（LOH）恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）异位甲状旁腺激素分泌123其他肿瘤相关vitD相关内分泌疾病相关药物相关AddTitle非PTH相关高钙血症非PTH相关的高钙血症非PTH相关的高钙血症维生素D相关的高钙血症维生素D中毒肉芽肿疾病结节病，wegener肉芽肿，嗜酸细胞肉芽肿，结核，克罗恩病，组织细胞增多症X，组织胞浆菌病，放线菌病，念珠菌病等等表达1a羟化酶，生成活性维生素D

患者男性

52岁全身酸痛，乏力，体重减轻半月（5KG）纳差恶心B超：左肾钙化甲状旁腺区未见明显肿块图象血Ca3.98mmol/L血磷1.27mmol/LCr126.4mmol/LPTH＜3.00pg/ml24小时尿Ca12.54mmol（＜

8.75mmol)肿瘤标志物正常，轻链定量正常病史：有银屑病2年，

口服银屑灵,辅以VitD2滴剂治疗，未遵医嘱,2月内服6瓶（8mg/瓶,1ug=40u）经换算相当于32万uX6(192万u,3.2万u/日)停用所有药物，充分补液扩容利尿同时予以密盖息100u/日福善美70mg/周抑制细胞增殖促进细胞分化调节细胞增殖、分化、凋亡的基因，可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其终末分化。临床:VitD治疗牛皮癣25OHD的正常水平缺乏（Deficiency）﹤20ng/ml(50nmol/L)20-30ng/ml(50-75nmol/L)30-60ng/ml(75-150nmol/L)不足（insufficiency）中毒（Intoxication）充足（sufficiency）﹥150ng/ml>375nmol/LHolickMF,etal,NEnglJMed2007;357:2661ng/ml=2.5nmol/L1nmol/L=

0.4ng/ml其他肿瘤相关vitD相关内分泌疾病相关药物相关AddTitle非PTH相关高钙血症非PTH相关的高钙血症非PTH相关的高钙血症药物相关的高钙血症噻嗪类利尿药锂剂（治疗抑郁症）乳碱综合征(钙+抗酸剂)VitA中毒(包括用于治疗痤疮的vitA类似物)茶碱生长激素铝中毒（慢性肾功能衰竭时）其他肿瘤相关vitD相关内分泌疾病相关药物相关AddTitle非PTH相关高钙血症非PTH相关的高钙血症非PTH相关的高钙血症内分泌疾病相关的高钙血症甲状腺功能亢进症肾上腺皮质功能减退指端肥大症嗜铬细胞瘤其他原因导致的高钙血症制动，同时存在高骨转换（Paget’sdisease)哺乳期乳腺导管PTHrp分泌哺乳期改变哺乳期改变母体每天约有280~400mg钙通过乳汁流失。为满足乳汁钙的需求出现骨钙丢失。骨钙丢失不是由PTH或1,25(OH)2D介导，可能是在雌激素水平下降的同时由PTHrp介导。哺乳期改变1、总钙水平恢复正常。2、游离钙水平增高，但在正常范围内。3、血磷水平升高，超出正常范围。

肾小管磷重吸收增加，从饮食中、骨吸收方面入血的磷升高。哺乳期改变4.哺乳期头几个月IntactPTH水平降低

50%或更多（two－sideIRMA）5.1,25(OH)2D3水平在分娩后降至正常。

（与肠钙吸收减少有关）6.PTHrp水平在哺乳期妇女和鼠明显升高

(较非哺乳期)。

PTHrp的来源：乳腺组织。证据：①乳汁中PTHrp比正常人甚至恶性肿瘤相关性高钙血症患者血中的PTHrp高10000倍。②仅于乳腺组织敲除PTHrp基因的哺乳期小鼠血中PTHrp水平低于正常哺乳期小鼠

哺乳期改变哺乳期改变PTHrp在乳腺中可能起的几种作用：动物试验表明PTHrp可能调节乳腺组织的发育和血流。

哺乳期乳腺组织中CaSR过表达，可调节PTHrp产生和乳汁中Ca和水的含量。哺乳期改变哺乳期PTHrp促进骨钙释放：

PTHrp从乳腺组织释放入血，刺激母体骨钙释放，刺激肾小管钙重吸收，抑制PTH.

可见，哺乳期乳腺组织成为了一个类似于甲状旁腺的腺体，哺乳期所谓的“甲旁亢”是由于PTHrp增加而非PTH增加。一个强有力的证据为mice模型。哺乳期改变在乳腺组织中PTHrp基因被敲除的哺乳期小鼠，不能产生PTHrp，哺乳期骨密度降低程度减轻（或被阻断）。另一个来自于哺乳期人的研究证据：

PTHrp水平与PTH水平负相关，与游离钙水平正相关。高PTHrp水平与哺乳期骨密度丢失明显相关。哺乳期改变乳腺中PTHrp产生和释放受几种因素的控制：哺乳

PRLCaR(钙受体，哺乳期乳腺组织表达妊娠期不表达)哺乳期改变PTHrp进入血循环，同时因循环血中E2水平下降，刺激骨吸收，使骨钙、磷释放入血，到达乳腺腺管进入乳汁。PTHrp也以高浓度入乳汁，但它是否对婴儿钙磷起调节作用尚不明确。高钙血症鉴别总结一、临床表现:90%以上的原因原发性甲旁亢--无症状或慢性过程恶性肿瘤表现重症、急性

高血钙通常是癌症病情恶化的表现，一般高钙血症出现后，病人仅能存活数周或数月二、血PTH水平PTH测定值高:原发性甲旁亢恶性肿瘤异位分泌PTH，非常罕见；PTH测定值低:仔细筛查恶性肿瘤，确定是否结节病等其它少见原因导致的高钙血症。回到开始的病例F/24y口渴、纳差、乏力1月余

进行性加重，体重下降2.3kg，入院前2天出现恶心、呕吐生化：Ca：3.89mmol/L，P：1.07mmol/LALP：87U/L，肝功、肾功正常

进一步检查甲功：T3：8.9ug/dl（5.5-11.0）TSH：3.82uU/ml（0.4-5.0）PTH：3pg/ml（12-65）PTHrp：4.2pmol/L（0.0-1.5）25OHD：24ng/ml1,25(OH)2D3：28.3pg/ml（15.9-55.6）AFP：1.6ng/ml（0-7.5）CA125：55.4U/ml（0.0-35.0）盆腔囊实性占位(7×3×4cm)

——卵巢癌恶性肿瘤体液性高钙血症--HHM高钙血症的治疗降低血钙水化&利尿剂降钙素双膦酸盐糖皮质激素高钙血症的程度轻度：<3mmol/L((12mg/dl)中度：3～3.5mmol/L(12~14mg/dl)重度：>3.5mmol/L(14mg/dl)，高钙危象在血钙大于3.5mmol/L时，不管有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙。原发性甲状旁腺功能亢进症的围手术期处理目的探讨围手术期处理对治疗原发性甲状旁腺功能亢进症(primaryhyperparathyroidism,PHPT)的影响.方法对近10年治疗26例PHPT的围手术期处理进行回顾性分析.结果病人术前血清钙3.31mmol/L,5例出现高血钙危象(血清钙3.7～4.5mmol/L).

有2例由于未能及时治疗而死亡.为心搏骤停.结论重视围手术期的处理是PHPT治疗的重要环节;对高血钙危象的有效治疗必须尽早开始,以挽救病人生命.

<<临床外科杂志

>>2002年02期李晓曦

,王深明

,黄灿之

,林勇杰

,陈国锐

生理盐水：纠正脱水增加肾小球的滤过率、降低肾小管对钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄开始24-48小时每日持续静点3000-4000ml，可使血钙降低1-3mg%扩容、促尿钙排泄

利尿：速尿和利尿酸钠作用于肾小管髓袢升支粗段抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄用1-3天，在抗骨吸收药物起效后即可停用噻嗪类利尿药可加重高血钙，

为绝对禁忌扩容、促尿钙排泄

降钙素：起效快，2-6小时内血钙可下降0.5mmol/L不能使大多数患者的血钙降至正常常用剂量鲑鱼降钙素2-8u/kg,如100u肌注q8h鳗鱼降钙素0.4-1.6u/kg,如20u肌注q8h肌肉注射，每6-12小时重复注射作用逸脱：破骨细胞降钙素受体快速降调节抑制破骨细胞活性双膦酸盐：迄今为止最有效的治疗高钙血症的药物起效需2~4日，达到最大效果需4~7日约60~70%患者血钙能降至正常水平效果可持续1~3周抑制破骨细胞活性双膦酸盐抑制骨组织释放生长因子抑制破骨细胞介导的骨重吸收，减少骨组织释放生长因子生长因子减少使得骨组织不宜于肿瘤细胞生长WinterMC,etal.CancerTreatRev.2008;34(5):453-475.欧美批准上市的双膦酸盐双膦酸盐类别FDA美国食品药品管理局EMEA欧洲药品管理局阿伦膦酸钠AlendronateFosamax（福善美）Fosavance、Vantavo、Adrovance依替膦酸EtidronateDidronel（帝罗奈）伊班膦酸钠IbandronateBoniva（骨维壮）Bondronat、Boniva、Bondenza、IbandronicacidTeva利噻膦酸钠RisedremateActonel（安妥良）唑来膦酸钠ZoledronateReclast、ZometaAclasta（密固达）、Zometa帕米膦酸钠PamidronateAredia（雅丽达）替鲁膦酸钠Til