抗慢性心功能不全药

关于抗慢性心功能不全药第1页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三要点心衰的定义及基本病理生理过程常用的治疗慢性充血性心功能不全的药物强心苷的药理作用、机制，临床应用，毒性及其防治ACE抑制剂的药理作用机制，临床应用β受体阻滞剂在心衰中的应用其他治疗心功能不全药物的药理作用第2页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三我们本次课讲授的药物是正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、β受体激动剂等ACE抑制剂，如卡托普利等血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦等利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂β受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有α受体阻滞作用）血管扩张剂，如硝酸甘油、肼屈嗪等第3页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症它同时伴有心肌收缩/舒张功能下降，最终致体循环或/和肺循环淤血，称为CHF。第4页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三CHF的发病机制尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。第5页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三心功障碍（收缩功能↓①，舒张功能↓⑧）输出量↓神经激素↑（RAS↑④、CA↑）水钠潴留⑤血容量↑静脉淤血心肌1-R↓⑦血管收缩阻抗↑后负荷↑②心缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥血管肥厚、重构⑥前负荷↑③肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）心功障碍的病理生理学与药物作用的环节第6页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三现代药物治疗CHF的目的改善血流动力学状况并尽快缓解症状防止心肌继续损害并延缓自然病程。重点是防止或逆转心肌肥厚，降低病死率，延长存活期和提高生活质量第7页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三CHF治疗靶位收缩功能障碍大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。舒张功能障碍心室的舒张也是一主动耗能过程。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，β受体阻断药，硝酸酯类等对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效第8页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三CHF的分子生物学基础除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学的改变。交感神经的激活与β1受体信号转导的变化内分泌的异常激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活AVP（精氨酸加压素）释放增加内皮素（endothelin,ET）心钠素（心房肽，ANF）其他内源性调节物兴奋-收缩偶联障碍基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用第9页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三治疗CHF药物的分类正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、β受体激动剂等利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂血管扩张剂，如硝酸甘油等ACE抑制剂，如卡托普利等β受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有α受体阻滞作用）第10页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三治疗CHF药物的分类血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药噻嗪类、硝普钠等-受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平-受体激动药：多巴酚丁胺第11页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三强心苷药理及其临床应用右图：洋地黄(Digitalis)强心苷主要来源于高等植物我国含强心苷的植物资源丰富，迄今，已自各种植物中提得300多种强心甙，临床常用的仅4~5种。

第12页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三强心苷的化学结构甾核苷元3个洋地黄糖不饱和内酯环第13页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三苷元中甾核上的羟基数与强心苷作用快、慢、长、短有关。羟基数多者发挥作用快，持续时间短。洋地黄毒苷1个羟基地高辛2个羟基毒毛旋花苷K4个羟基第14页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三强心苷的药理作用正性肌力作用（positiveinotropiceffect）选择性的直接收缩作用，

加强正常心肌或衰竭心肌的收缩力。心肌收缩力增加，心肌收缩速率提高：改善CHF患者心输出量。对正常心脏的心输出量反而减少。心肌耗氧量反而增加。第15页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三各药物作用可能产生的效果单用正性肌力药效果不好。I：正性肌力药；V：血管扩张药；D：利尿药第16页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+DIGOXIN[Ca2+]iCa2+Na＋-K＋

ATPaseNa＋-Ca2＋

交换增强心肌收缩力第17页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三负性频率作用（negativechronotropiceffect）间接作用：是正性肌力作用的结果。直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心肌传导系统的结果。心肌收缩力交感活性心率增加心衰时降低心肌收缩力交感活性心率用药后第18页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三

对心脏电生理特性的影响

第19页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三洋地黄作用对

EKG的影响Q-T间期缩短ST-T压低T波倒置房室传导阻滞A-VB异位节律早搏心动过速颤动、扑动正常治疗量洋地黄中毒量洋地黄中毒量洋地黄第20页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三心电图－洋地黄效应第21页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三强心苷药代动力学特征第22页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三强心苷的治疗用途（适应症）充血性心力衰竭仍是临床上治疗心衰的重要药物之一适用于各种原因引起的CHF，但强心甙对不同原因引起的CHF的疗效差异很大对瓣膜病、先心、高血压、动脉硬化等所致心功能不全，疗效较好。对伴有心房纤颤、心率快的疗效尤佳。对继发于高排出量性心功能不全，因心肌能量代谢障碍，疗效较差。对肺原性心脏病、严重心肌损伤或有活动性心肌炎者，强心甙的疗效差，且易致强心甙中毒。对机械性阻塞所致的心功能不全疗效最差，甚至无效。第23页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三某些心律失常心房纤颤：通过迷走效应和对房室结的传导抑制，减少心室率。一般不能完全转律。常与抗心律失常药合用。心房扑动：缩短心房有效不应期，可转为房颤，减少心室率。个别患者在停药后，可能转律。室上性心动过速。多在其他疗法无效时才用。房扑房颤fff第24页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三不良反应及其防治强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60%，且药动学及毒性反应个体差异大，其中毒发生率高达20%。主要的诱因是心功能不全常伴有缺O2，心肌缺血，肾功能不全等病理因素治疗时常配伍应用利尿药而导致低血钾，低血钙和低血镁。第25页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三不良反应(毒性反应)消化道反应，是中毒早期较为常见的不良反应。应注意与因强心苷用量不足，心功能不全未被控制所致的胃肠道症状相鉴别。中枢神经系统反应及视觉障碍，有眩晕、头痛、疲劳、失眠、谵妄等。还有黄视症，绿视症及视物模糊等。——中毒先兆第26页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三心脏反应，为最严重的毒性反应快速性心律失常：异位节律点自律性增高（室性早博及房性或室性心动过速），最多最早见的是室性早博（约占33%），严重的发展为室颤而导致死亡。抑制房室传导，可致各种程度的房室传导阻滞，轻度部分阻滞，严重房室传导完全阻滞。抑制窦房结，降低窦房结自律性，引起窦性心动过缓，但窦性停搏少见。第27页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三防治措施a.停药：停用强心苷类药物、利尿药(排K+利尿药)；b.及时补K+；c.及时给予苯妥英钠；利多卡因d.对窦性心动过缓等慢性心律失常——阿托品；e.给予地高辛抗体——目前最新治疗手段；避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。注意个体化的用药方案，并结合严密的临床药效学观察和血药浓度监测（＞2ng/ml）掌握停药的指征。

第28页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三治疗轻度中毒（轻度快速型心律失常），可口服氯化钾3~6g/日，分3~4次服，必要时可用氯化钾1.5~3.0g加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注（1ml/min）。对肾功能不全、高血钾症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。重症快速型心律失常（频发的室性早搏及室性心动过速、二联律等），宜用苯妥英钠或利多卡因。对中毒时出现的传导阻滞或窦性心动过缓宜用阿托品治疗。地高辛特异抗体Fab片段可有效地抢救危及生命的地高辛中毒。第29页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三给药方法传统用法分为两个步骤，即先于短期内给予负荷剂量（全效量）达“洋地黄化”，继之给予维持量，以维持疗效。这种方法易引起中毒故已少用。对病情危急者可静脉注射毛花甙丙或毒毛花甙K症状控制后再改用口服制剂维持。目前主张用量较小。逐日给恒定剂量地高辛（0.25~0.375mg）后，中毒发生率明显下降（低于12%）。小剂量（0.125mg，1日1次）的地高辛治疗CHF，既有明显的神经内分泌调制作用，也有正性肌力作用，并较少发生中毒。第30页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三药物相互作用考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，降低血浓度。奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少其分布容积，使90%患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合用时宜减少地高辛用量30%~50%。胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整强心甙剂量。第31页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三非强心苷类正性肌力药氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯Ⅲ(PDEⅢ)→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。第32页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三β受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺第33页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三-Blocker药理作用及机制拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分泌、

RAS）上调受体，抗心律失常carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）第34页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三-Blocker临床用途基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意事项应用初期可出现（第3～5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。第35页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久机制：在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等作用。第36页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三肾素－血管紧张素－醛固酮系统第37页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三ACEIs和ARBs的作用部位Willenheimer,R,etal.,EuropHeartJourn1999(20):997-1008缓激肽灭活降解产物血管扩张，利钠利尿，对抗重构NO&前列环素BKⅡ受体肾素血管紧张素原血管紧张素Ⅰ糜酶血管紧张素ⅡAT1-受体AT2-受体血管收缩，水钠潴留，血管平滑肌与心肌重构抗增殖，抗细胞分化，组织修复ACE/BKII▬XACEIXAT1–受体阻滞物X第38页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三

血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药抗CHF的作用机制抑制AngⅠ转化酶的活性：AngⅡ生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量，上调1R缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。第39页，讲稿共46页，2023年5月2日，星期三逆转重构肥厚，其机制是抑制参与细胞生长、分化、增生的调控的原癌基因。ACEIAngⅡ

细胞内DNA，RNA含量

蛋白质合成

促生长作用ACEIAngⅡ原癌基因c-fos，c-myc，c-jun表达细