抗甲状腺药物的治疗

关于抗甲状腺药物的治疗第1页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢治疗的主要目的在于降低血中甲状腺激素TH的浓度，重新建立正常的机体代谢状态。抗甲状腺药物ATD主要通过抑制甲状腺细胞中的过氧化物酶，使被摄入甲状腺细胞的碘不能被活化，从而抑制甲状腺激素合成。

第2页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三ATD主要为硫脲类衍生物嘧啶类咪唑类PTUMTU甲亢平他巴唑目前国内使用最多的是PTU和他巴唑

药物种类第3页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三适应症青少年及儿童患者

轻中度甲亢

妊娠妇女

甲状腺次全切除术后复发又不适用131I治疗者

甲亢伴严重突眼者

手术前或放射性131I治疗前准备

患严重器质性疾病如严重心脏病不能手术者

第4页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三剂量与疗程

治疗总疗程至少为2年大致可分为三个阶段初治阶段

减量阶段

维持阶段

第5页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三初治阶段症状严重或甲状腺肿大明显剂量应偏大症状较轻TGAb和TMAb滴度极高突眼明显及合并妊娠者剂量应偏小他巴唑20～45mg/dPTU

200～450mg/d分2～3次服用

第6页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三为1～3月症状常于2～3周开始缓解若服药3月症状仍无改善应考虑加大剂量并检查有无干扰因素

初治阶段第7页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三多食多汗烦躁等症状明显改善甲状腺开始缩小颈部杂音减弱T3

T4均降至临界范围；静卧时心率稳定在80次/分左右

能否进入减量阶段?第8页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三减量阶段

可将药物剂量减少1/3观察2～4周若病情稳定则再递减1/3减量不能过急当症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定2～4周第9页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三经1～3月减量后若病情仍保持稳定便可进入维持量阶段

第10页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三能否进入维持量阶段？

甲亢症状及体征基本恢复正常在停用B阻滞剂的情况下心率能降至80次/分以下并稳定至少2周T3、T4在正常范围超敏TSH上升至正常范围第11页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三维持阶段剂量因人异当减至某一剂量不能再减时即为其维持剂量多数为他巴唑2.5~5mg/d(PTU25~50mg/d)

维持阶段至少1年第12页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三停药条件

各种症状体征消失病情稳定至少达1年T3T4超敏TSH等指标完全恢复正常至少达1年至少连续两次TRAb检测阴性间隔期3～6个月所需维持剂量他巴唑≤5mg/d(PTU≤50mg/d)第13页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三整个用药过程中每隔2～3月应复查T3T4TSH水平除判断疗效外

还可防止药物性甲减开始治疗前及治疗过程中应复查血象和肝功能对伴有各种并发症者须根据具体病情综合治疗

注意事项第14页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三药物副反应

最常见的副反应为皮疹肝脏损害粒细胞减少或缺乏症以粒细胞缺乏症最易漏诊危害最大白细胞减少最常见第15页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三药物副反应

国内对1256例病人回顾性研究总副作用发生率14.3%发生率他巴唑33%甲亢平61%PTU6%

皮肤反应最常见（皮疹瘙痒5.6%脱发4.1%）关节痛较少见（1.6%）胃肠道不适（0.9%）肝脏损害（0.8%）神经痛（0.7%）白细胞减少（0.4%）血小板减少（0.2%）粒细胞缺乏（0.14%）和全血细胞减少（0.07%）

第16页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三药物副反应

巴西389例Graves病的研究副作用发生有剂量依赖性发生率为16.7%粒细胞缺乏有4例（他巴唑1.1%PTU0.8%）严重肝损害5例（他巴唑0.4%PTU3%有统计学差异）第17页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三药物副反应

对1256例病人回顾性研究副作用多出现在治疗开始阶段50%发生在治疗后第一个月70%在三个月内90%在6个月内第18页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三治疗开始8～12周内应严密观察白细胞变化每周至少复查1次如白细胞总数少于3000/uL或中性粒细胞少于1500/uL时应停药后观察同时用升白细胞药物出现咽痛和高热应警惕粒细胞缺乏

白细胞减少症第19页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三在初治阶段可出现各种不同类型皮疹轻微一般不需停药可同服抗过敏药如有严重剥脱性皮炎需立即停药并及早使用糖皮质激素

皮疹与剥脱性皮炎第20页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三较少见包括关节炎肌痛神经炎眩晕血小板减少胆汁淤积性肝炎脱发毛发色素异常味觉丧失淋巴结和唾液腺肿大浮肿结节性多动脉炎狼疮样综合征中毒性精神病等

其它毒副性反应第21页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三其它辅助药物的治疗

β-受体阻滞剂甲状腺素片地塞米松碳酸锂第22页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三β-受体阻滞剂是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物能有效控制心血管症状阻止外周血中T4向T3转化其中心得安和倍他乐克最常用第23页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三β-受体阻滞剂剂量应根据患者心率调整心得安20～90mg/d倍他乐克25～200mg/d分次口服心得安不仅用于甲亢长期辅助治疗还用于治疗甲亢危象

甲状腺术前准备术中应激等第24页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三有争议出现药物性甲减时必须使用在下列情况中应考虑合并使用突眼明显加重甲状腺明显肿大胫骨前粘液性水肿甲亢伴妊娠甲状腺素片第25页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三起初为L-T4(优甲乐)25-50ug/d以后根据病情相应加减甲状腺素片第26页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三能在短期内迅速降低血中TH水平显著抑制外周血中T4向T3转化目前国内应用较少用法2-8mg/d分次口服症状减轻后应减量

地塞米松第27页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三能轻度抑制甲状腺激素的释放有刺激骨髓生成粒细胞的作用每日0.5～1.0g分3次给药疗效较弱副作用较大近年很少使用碳酸锂第28页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三禁止长期单独用碘剂或与抗甲状腺药物联合治疗甲亢目前碘剂仅在甲状腺术前准备治疗甲亢危象时使用碘剂第29页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢的复发

第30页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢复发

抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束后甲亢易复发用药疗程达3年的患者复发率仍在50％以上停药后复发的平均间隔期为1年疗程越长甲亢的复发率越小

第31页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢复发如果没有不良反应或患者愿意继续服药可采取较长疗程治疗第32页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢复发常有诱因如妊娠过量服用含碘食物等甲亢复发第33页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三疗程中TRAb不易转阴或常有波动者复发率极高治疗期间病情不易控制维持治疗阶段用药剂量较大者伴有HLA-B5或DRW阳性者易复发对有上述情况者主张疗程适当延长

与复发有关的因素

第34页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢复发后如再用ATD治疗病情仍可控制但部分患者停药后常又复发处理终身服药手术放射性131I治疗甲亢复发第35页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢治疗中的特殊临床问题第36页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢与肝功能异常甲亢与白细胞减少甲亢治疗中的特殊临床问题第37页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢与肝功能异常甲亢引起的肝功能异常抗甲状腺药引起的肝损害甲亢同时合并其它肝脏疾病第38页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病指甲亢引起的肝功能损害肝脏肿大和黄疸甲亢性肝病不包括甲亢并发病毒性肝炎和药物性肝损害等发生率各家报道相差悬殊据临床统计约有36％的甲亢患者有不同程度的肝损害第39页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病甲亢引起肝功能异常和黄疸的机制较复杂目前尚不完全清楚过量的甲状腺素对肝脏直接毒害作用可有肝细胞型和胆汁瘀滞型两种

第40页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病发生机理（1）肝脏营养不良甲亢时代谢率增高营养物质消耗过多加之腹泻营养物质吸收减少造成肝脏营养物质缺乏使三大物质及胆色素代谢受损从而使肝细胞变性坏死及胆汁瘀积

第41页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病发生机理（2）肝脏相对缺氧

甲亢时肝脏各种代谢活跃耗氧量增多但肝血流量并不增加造成肝脏相对缺氧TH能增加肝细胞的氧耗并对某些酶系统有直接作用缺氧以致线粒体肿胀肝细胞发生脂肪变性坏死出现肝大及转氨酶升高

第42页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病发生机理（3）心力衰竭甲亢心并发CHF时肝静脉瘀血和肝小叶中央坏死（4）血流动力学改变甲亢时血流加速肝动脉和门静脉之间的正常压力不易维持肝小叶周围血窦充血扩张造成肝小叶压迫性萎缩导致黄疸及肝功能异常第43页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病发生机理（5）肝功能异常使TH转化率降低血中TH增加可进一步损伤肝脏

（6）有感染或休克时可加重肝脏损害

第44页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病临床表现除甲亢表现外有肝病的症状及体征症状乏力纳差肝区痛尿黄体征肝大有压痛可有脾大皮肤巩膜黄染实验室检查T3

T4ASTALTALPTBILDBIL升高第45页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病的处理以控制甲亢为主辅以保肝治疗加用多种维生素第46页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病的处理抗甲亢药减至原来的1/2~2/3密切检测肝功能甲亢控制后肝功能可以恢复正常第47页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病的处理可用硫脲类抗甲状腺药也可选用放射性131I治疗如病人的黄疸表现严重应在其好转后安排放射性131I治疗第48页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢性肝病的处理若ALT升高未排除或考虑与ATD有关应以他巴唑为首选如病人出现黄疸应选用PTU第49页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三抗甲状腺药引起的肝损害ATD致肝功能损害与机体异常反应有关免疫介导或变态反应可能在其中起重要作用研究认为PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性可引起肝小叶坏死他巴唑所致的肝损害以肝内胆小管淤胆为主第50页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三抗甲状腺药引起的肝损害国内有人统计1998年1月至2000年4月896例甲亢病人用ATD治疗出现肝功能损害15例其中应用PTU4例他巴唑11例均发生在用药后3～12周6例是临床型（有明显的临床症状）其中伴黄疸4例9例为亚临床型（无任何临床症状）在复查肝功能能时发现第51页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三抗甲状腺药引起的肝损害巴西389例Graves病的研究严重肝损害5例（他巴唑0.4%PTU3%有统计学差异）第52页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三抗甲状腺药引起的肝损害ATD治疗致肝功能损害早期或轻者可以无症状仅在复查肝功能时发现重者可出现黄疸纳差恶心呕吐乏力右上腹不适在甲亢治疗过程中随着甲亢控制由它所引起的各种症状应逐渐好转若反而出现乏力加重时应警惕出现肝功能损害

第53页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三在甲亢治疗前和治疗过程中要检查肝功能一旦发现肝功能损害应立即停用ATD加用肾上腺皮质激素保肝降酶药物必要时改用同位素治疗

抗甲状腺药引起的肝损害第54页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢同时合并其它肝脏疾病病史询问肝炎或酗酒史等体格检查肝掌蜘蛛痣等实验室检查乙肝三对肝炎系列AFP等影象学检查B超CTMR第55页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三甲亢与白细胞减少

白细胞减少症

外周血WBC总数持续低于4×109／L

最常见是由中性粒细胞减少所致粒细胞减少症

中性粒细胞绝对值低于2.0×109/L粒细胞缺乏症

中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L

常伴有严重的难以控制的感染第56页，讲稿共63页，2023年5月2日，星期三原因不清楚可能为多因素所致大量TH抑制骨髓正常造血功能导致WBC减少甲亢