再生障碍性贫血讲课

再生(zàishēng)障碍性贫血（AplasticAnemia,AA）徐庆锋第六篇血液(xuèyè)系统疾病

第五章高唐县人民(rénmín)医院肿瘤血液科第一页，共五十六页。编辑课件1.掌握本病的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法。2.熟悉本病的病因、骨髓(ɡǔsuǐ)特征性病理改变。3.了解再障发病机制。讲授目的(mùdì)和要求第二页，共五十六页。编辑课件概述(ɡàishù)

定义是一种获得性骨髓造血功能衰竭(shuāijié)症。

临床表现贫血、出血、感染分型重型（SAA）、非重型（NSAA）第三页，共五十六页。编辑课件2023/6/304再生(zàishēng)障碍性贫血病因学再障的发病可能(kěnéng)和下列因素有关：

（一）药物因素是最常见的发病因素

（二）化学毒物（三）电离辐射（四）病毒感染（五）免疫因素（六）遗传因素（七）其他因素第四页，共五十六页。编辑课件2023/6/305药物(yàowù)因素药物性再障有两种类型：①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。，常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接(zhíjiē)抑制造血干细胞或直接(zhíjiē)损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。第五页，共五十六页。编辑课件2023/6/306化学(huàxué)毒物

苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害(sǔnhài)染色体。改革开放以来，乡镇企业兴起，由于不注意劳动保护，苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。第六页，共五十六页。编辑课件2023/6/307电离辐射

Ｘ线、γ线或中子(zhōngzǐ)可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。有报道称全身放射1~2.5Gy剂量可造成骨髓增生不良，4.5Gy半数受照者死亡，10Gy全部死亡。

第七页，共五十六页。编辑课件2023/6/308病毒感染

病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1．0％，占再障患者的3．2％。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80％由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右(zuǒyòu)，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。第八页，共五十六页。编辑课件2023/6/309免疫(miǎnyì)因素

再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫(miǎnyì)因素。第九页，共五十六页。编辑课件2023/6/3010遗传(yíchuán)因素

Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10％患儿双亲有近亲(jìnqīn)婚配史。第十页，共五十六页。编辑课件2023/6/3011其他(qítā)因素

罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性(mànxìng)肾功能衰竭、严重的甲状腺或前（腺）脑垂体功能减退症等。PNH和再障关系相当密切第十一页，共五十六页。编辑课件流行病学(liúxínɡbìnɡxué)欧美：4.7-13.7/10万人口日本(rìběn)：14.7-24.0/10万人口中国：7.4/10万人口老年人较高，男、女无明显差异第十二页，共五十六页。编辑课件发病(fābìng)机制

造血干（祖）细胞内在的缺陷(种子）包括量和质的异常。CD34+↓其CD34+具有自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成(xíngchéng)能力↓，对造血生长因子（HGFS）反应差。第十三页，共五十六页。编辑课件第十四页，共五十六页。编辑课件发病(fābìng)机制

造血(zàoxuè)微环境缺陷（土壤）造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功第十五页，共五十六页。编辑课件发病(fābìng)机制

免疫异常（虫子）骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞(xìbāo)亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-γTNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。第十六页，共五十六页。编辑课件分型根据症状发生的急缓、贫血(pínxuè)的严重程度可分为:

1.重型再生障碍性贫血。

2.非重型再生障碍性贫血

第十七页，共五十六页。编辑课件临床表现

1.贫血(pínxuè)。

2.出血3.感染

第十八页，共五十六页。编辑课件1.重型(zhòngxíng)再生障碍性贫血起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显(míngxiǎn)，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。第十九页，共五十六页。编辑课件2.非重型再生(zàishēng)障碍性贫血

起病缓慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易(róngyì)控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。第二十页，共五十六页。编辑课件第二十一页，共五十六页。编辑课件第二十二页，共五十六页。编辑课件第二十三页，共五十六页。编辑课件实验室检查(jiǎnchá)血象(xuèxiàng)

SAA：重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，RC<0.01，<15×109/L，WBC<2×109/L，N:<0.5×109/L，L↑， PLT<20×109/L。NSAA：全血细胞↓骨髓象多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒无造血细胞，呈空虚状，可见较多脂肪滴骨髓活检造血组织均减少，脂肪组织增多：图片1、图片2第二十四页，共五十六页。编辑课件再障血象(xuèxiàng)（低倍镜）全血细胞减少(jiǎnshǎo)，L↑第二十五页，共五十六页。编辑课件再障骨髓(ɡǔsuǐ)象（低倍镜）骨髓非造血细胞明显(míngxiǎn)增多，如网、浆、肥大细胞等第二十六页，共五十六页。编辑课件再障骨髓(ɡǔsuǐ)象（油镜）以淋巴(línbā)、组织嗜碱等非造血细胞增生为主第二十七页，共五十六页。编辑课件骨髓(ɡǔsuǐ)活检（低倍镜）造血组织(zǔzhī)明显减少第二十八页，共五十六页。编辑课件骨髓(ɡǔsuǐ)活检（高倍镜）以脂肪(zhīfáng)细胞为主第二十九页，共五十六页。编辑课件正常骨髓(ɡǔsuǐ)组织第三十页，共五十六页。编辑课件发病机制(jīzhì)检查

CD4+细胞：CD8+细胞比值减少Th1：Th2型细胞比值增高CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高血清IL-2、IFN-、TNF水平增高骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮存铁增多(zēnɡduō)，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性第三十一页，共五十六页。编辑课件其他(qítā)检查

主要用于不典型病例的诊断：①骨髓核素扫描：选用不同放射性核素，可直接或间接判断骨髓的整体(zhěngtǐ)造血功能；②体外造血祖细胞培养：细胞集落明显减少或缺如；③其他：粒细胞碱性磷酸酶活性升高，血液红细胞生成素水平升高第三十二页，共五十六页。编辑课件诊断(zhěnduàn)

AA诊断标准全血细胞减少，R.C<0.01，L↑一般无肝、脾肿大骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞增多(zēnɡduō)，骨髓小粒空虚（活检见造血组织均匀减少，脂肪组织增多(zēnɡduō)）除外引起全血细胞减少的其他疾病一般抗贫血治疗无效第三十三页，共五十六页。编辑课件AA分型诊断(zhěnduàn)标准SAA（AAA）发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染(gǎnrǎn)、出血。血象具备下述三项中二项：R.C<15×109/L；N<0.5×109/L；PLT20×109/L。NSAA（CAA）指达不到SAA型诊断标准的AA第三十四页，共五十六页。编辑课件举例：一例SAA患者(huànzhě)血常规结果WBC1.30×109／L[N]0.36×109/LHGB58g/LPLT15×109／L第三十五页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS-RA）Fanconi贫血（FA）又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征急性(jíxìng)造血功能停滞急性白血病（AL）恶性组织细胞病第三十六页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断

PNH

1、相同点：①全血细胞↓②可呈骨髓增生低下③可无血红蛋白尿的发作

2、不同点：①典型者有血红蛋白尿发作史②溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、cof（蛇 毒因子溶血试验）、mclst（微量补体(bǔtǐ)溶血敏感试验）③外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞第三十七页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断MDS-RA

1、相同点：①全血细胞↓②网织红可↓

2、不同点：①病态(bìngtài)造血②幼RBC糖原染色（+）③染色体核型异常第三十八页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断FA（Fanconianemia）

又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病

1、相同点：可全血细胞减少

2、不同点：①伴发育异常；皮肤色素(sèsù)沉着,骨骼畸形,器官发育不全。②可发现Fanconi基因第三十九页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断自身抗体介导的全血细胞减少包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少不同点：

①前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼 稚细胞有自身抗体②网织红不↑/↓③骨髓中易见到“红系造血岛”④T辅助细胞Ⅱ、CD5+

B细胞增多,血清 IL-4和IL-10增高(zēnggāo)⑤激素或丙球疗效较好第四十页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断急性造血功能停滞1、相同点：与SAA-I相似2、不同点：

①常在溶血.感染或接触某些毒物时发生(fāshēng)②骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞③积极支持治疗下,常于一个月内恢复第四十一页，共五十六页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断低增生性白血病1、相同点：全血细胞↓2、不同点：①骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）增多②染色体异常恶组1、相同点：全血细胞减少及其相应表现(biǎoxiàn)2、不同点：①非感染性高热②黄疸③骨髓中可找到异常组织细胞第四十二页，共五十六页。编辑课件MDS-RA骨髓(ɡǔsuǐ)象红系等病态(bìngtài)造血为主第四十三页，共五十六页。编辑课件急性(jíxìng)白血病骨髓象原始幼稚(yòuzhì)细胞增生第四十四页，共五十六页。编辑课件恶性(èxìng)组织细胞病骨髓象可见(kějiàn)异常组织细胞第四十五页，共五十六页。编辑课件治疗(zhìliáo)第四十六页，共五十六页。编辑课件对症支持(zhīchí)治疗贫血：浓缩RBC输注，尤其Hb<60g/L感染：WBC<1×109/L时应注意，尤其WBC<0.5×109/L时隔离病房，消毒广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂静脉(jìngmài)IgGG(M)-CSFWBC输注通常不用出血：发生严重出血或血小板<10×109/L时血小板输注止血药物应用

第四十七页，共五十六页。编辑课件针对发病机制(jīzhì)的治疗一、免疫治疗1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮试马：ALG10～15mg/(kg.d)×5天免：ALG3～5mg/(kg.d)×5天注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12～16小时，可与环胞素合成(héchéng)2、环胞素适应全部AA，6mg(kg.d)×1年注：使用时要个体化，及时调整剂量3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA第四十八页，共五十六页。编辑课件促造血(zàoxuè)治疗雄激素——适用于全部AA司坦唑醇（康力龙）2mgtid.十一丙酸睾酮（安雄）40～80mgtid.达那唑0.2tid.丙酸睾丸酮100mg肌注qd.造血(zàoxuè)生长因素——适用全部AA，特别是SAA粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d促红细胞生成素（EPO）50～100u/(kg.d)第四十九页，共五十六页。编