帕金森病年指南解读

关于帕金森病年指南解读第1页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三我国帕金森病形势严峻我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担据估计，大于55岁的老年人中有170万PD患者ZhangZX，etal.Lancet.2005Feb12-18;365(9459):595-7.第2页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三Braak分期H&Y分期HawkesCH,etal.ParkinsonismandRelatedDisorder,2010,16:79-84.临床发病症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功能下降V活动受限完全依赖痴呆5~20年前驱症状15~30年发病阶段0+10y+20y-10y-20y123456病理肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累蓝斑中缝核尾端大细胞网状结构延髓受累脑黑质扁桃体（CN）桥脑被盖受累颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核前额皮质第三感觉联合区初级、第二运动和感觉区帕金森病病理发展与临床进展第3页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三疾病分期易感人群高危人群患者携带易感基因有环境危险因素生物标记物异常分子影像学异常存在非特异症状出现典型运动症状特征携带易感基因、存在环境暴露PET显像多巴胺神经元减少/突触核蛋白增加嗅觉减退、交感神经节变性单独震颤或动作慢多个症状符合诊断标准一级预防二级预防帕金森病临床分期诊断第4页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三MDS制定的帕金森病新定义一种临床上以运动障碍为主要表现、左旋多巴治疗有效、其它临床表现典型、同时缺乏提示存在其它疾病表现的帕金森病综合征；病理改变以黑质致密部突触核蛋白沉积和多巴胺神经元丢失为特征；但也有临床表现为帕金森的病人无多巴胺神经元丢失（SWEDD）；典型病理改变可以“偶发性”出现（15%机会，是临床路易小体疾病的5倍），但缺乏运动症状或存在非运动症状（如RBD或自主神经障碍）：临床前期（无症状）：指存在突触核蛋白，并没有非特异症状；前驱期：存在突触核蛋白病理变化，并有非运动症状第5页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三临床诊断对经验的依赖性目前PD诊断仍然依靠大夫的经验，专家的意见是金标准绝对准确不可能（75~95%）PD相关疾病谱的异质性不同的病理基础（经典与叠加）不同的疾病进程（如SWEED）因此，设立规范统一的临床诊断标准的目的是让经验少的大夫能尽可能按照“标准”而提高其准确率和诊断的可重复率，从而提高临床研究中入选病人的一致率第6页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三诊断的确定性临床诊断无法达到100%的准确性在实际工作中必须平衡敏感性和特异性（假阳性与假阴性—误诊与漏诊）ClinicallyEstablishedPD:特异性达到90%以上ClinicallyProbablePD:特异性和敏感性都达到80%以上通过增加辅助标准调节敏感性（支持标准）和特异性（排除标准）通过权重指标进一步调节所需特异性：绝对排除指标（absoluteexclusioncriteria）和警示指标（redflag）时间/病程因素需要考虑辅助检查的作用第7页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三MDS帕金森病诊断标准帕金森综合征：必须有运动迟缓和静止性震颤或肌张力增高两者之一。Bradykinesia=slownessofmovementANDdecrementinamplitudeorspeed(orprogressivehesitations/halts)asmovementsarecontinued.Evaluatedusingfingertapping(MDS-UPDRS3.4),handmovements,pronation-supinationmovements,toetapping,andfoottapping.LimbbradykinesiamustbedocumentedtoestablishadiagnosisofPD.Resttremor=4-6Hzinthefullyrestinglimb,whichissuppressedduringmovementinitiation.Kineticandposturaltremorsalone(MDS-UPDRS3.15and3.16)donotqualifyforparkinsonismcriteria.第8页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三MDS帕金森病诊断标准临床确诊PD（ClinicallyEstablishedPD）

缺乏绝对的排除标准absenceofabsoluteexclusioncriteria

至少存在两个支持标准atleasttwosupportivecriteria,and

无警示指标noredflags临床可能PD（ClinicallyProbablePD）缺乏绝对的排除标准（absenceofabsoluteexclusioncriteria）警示指标与支持标准相对冲（presenceofredflagscounterbalancedbysupportivecriteria），如：有一个警示指标，至少存在一个支持指标有两个警示指标，至少存在两个支持指标不存在多于两个警示指标

第9页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三支持标准明确有益的左旋多巴治疗效果：初期治疗时，病人基本恢复或接近正常；或显著改善（见下定义）随剂量增加或减少均出现明显改善或加重，轻度改善不算。UPDRSIII评分改善>30%或病人及照料者获得可靠有显著改善的记录。有明确或显著的症状波动，应该是可预测的剂未现象明确存在左旋多巴诱导的异动症明确的肢体静止性震颤存在至少一个特异性大于80%的阳性鉴别诊断指标。目前满足本准则的指标包括：嗅觉障碍心脏交感神经丧失第10页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三如何定义对左旋多巴治疗有明显反应UPDRS第三部分评分客观改善>30%初始治疗时运动症状改善明显，或整体印象评分为“明显改善”、“非常明显改善”增加药物剂量时出现显著临床运动症状改善药物剂量减少时出现临床运动症状显著恶化包含明显剂未现象的“开-关”运动波动第11页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三绝对排除标准明确的小脑症状：包括小脑性步态、肢体共济失调和动眼障碍（持续性眼球震颤、眼球颤动、过度眼球跳动）核上性下视共视障碍或颤动发病5年内出现额颞痴呆或原发性进行性失语（不包括其它痴呆）病程三年后仍仅局限于双下肢PD症状多巴胺受体拮抗剂导致剂量和时间依赖的帕金森综合症中重度PD病人对高剂量左旋多巴治疗仍无疗效明显皮层感觉障碍（如：肢体失用、进行性失用）分子影像检查显示纹状体多巴胺神经元突触前未稍数量正常有证据显示PD表现是由其他病因所致，或运动障碍病专家经过评估认为可能有其它疾病引起的PDS第12页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三警示指标病情进展迅速（发病5年内经常依赖轮椅）发病5年内病情无进展发病5年内出现明显球麻痹（如：构音障碍、吞咽障碍）发病5年内出现吸气性呼吸障碍，如吸气喘鸣发病5年内出现严重植物神经障碍，并排除其它原因。如：体位性低血压（站立3分钟内出现收缩压减低》30mmHg，舒张压减低>15mmHg明显尿潴留或尿失禁（排除其它原因：女性尿失禁、前列腺肥大）发病3年内频繁出现跌倒（>1年）（不包括晕厥、癫痫）发病10年内出现不对称性手、脚挛缩

发病5年后仍缺乏常见非运动症状（如：睡眠障碍、白天过度睡眠、RBD、植物神经症状、体位性低血压、精神症状）

存在明显锥体系损害症状双侧对称性发病或检查时双侧运动症状对称第13页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三帕金森病全程管理的内容如何发现帕金森病高危人群？如何预测帕金森高危个体向疾病转化？如何鉴别诊断不同病因导致的运动障碍？如何制定早期病人个体化治疗？如何预测、延缓和治疗药物并发症？如何减少和控制非运动症状？如何提高中晚期患者生存质量？第14页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三MotorDynamicNetwork--RepetitiveTranscranialMagneticStimulationonMotorSymptomsinPDJAMANeurol2015,72:432第15页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三关注长期管理临床前期前驱期诊断和治疗蜜月期运动并发症(3to10y)药物失效(8to15y)活动受限认知障碍早期中期晚期非运动症状、运动减少运动症状+非运动症状运动并发症+非运动并发症1.BraakH,etal.JNeuralTransm.2003;110:517-5362.陈彪,等.中国现代神经疾病杂志.2011;11(1):1-3.

未发生运动并发症患者早期未雨绸缪、延迟/减少其发生

已发生运动并发症患者亡羊补牢第16页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三国际指南对PD治疗的认识日益深化AAN指南延缓病情进展改善症状减少运动并发症EFNS指南控制症状预防运动并发症SIGN指南EFNS指南EFNS/MDS指南控制症状提高生活质量延缓疾病进展控制症状预防运动并发症延缓疾病进展改善运动不能和非运动症状预防运动并发症20132011201020062002治疗目标1.InzelbergR,etal.Neurology.2002Oct22;59(8):1292;authorreply1292.2.TheNationalCollaboratingCentreforChronicConditions.Parkinson’sdisease:nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare.2006;1-242.3.ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork.DiagnosisandpharmacologicalmanagementofParkinson’sdisease.Anationalclinicalguideline.2010;1-68.4.OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition.2011;237-2675.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol.2013;20(1):5-15第17页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三新版指南适应发展的需要，将更好地指导临床新版指南的制定，更好地适应PD治疗的发展、指导临床实践200620092014第一版第二版第三版中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第18页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三目录指南制定的背景第三版PD治疗指南解读新版指南较既往指南的更新312第19页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三帕金森病的治疗原则应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益治疗原则中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第20页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三帕金森病治疗的用药原则以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标提倡早期诊断、早期治疗应强调个体化特点，不同患者需要综合考虑患者的疾病特点和严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征治疗原则中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第21页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三帕金森病的治疗，需考虑多方面因素何时开始治疗？用药时需考虑哪些因素？何种用药方式更优？……第22页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三指南将帕金森病的病程分为早期和中晚期Hoehn-Yahr分级1～2.5级Hoehn-Yahr分级3～5级根据临床症状严重程度的不同，将帕金森病的病程分为早期和中晚期早期中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433中晚期第23页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三早发型且不伴有智能减退的患者首选药物原则非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂复方左旋多巴＋COMT抑制剂经济原因遵照美国、欧洲治疗指南经济原因因特殊工作之需，或出现认知功能减退金刚烷胺复方左旋多巴或+COMT抑制剂小剂量非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂+小剂量复方左旋多巴首选方案首选方案首选方案对于早发型且不伴有智能减退的早期患者中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第24页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三晚发型或有伴智能减退的患者首选药物原则尽量不应用抗胆碱能药物尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗一般首选复方左旋多巴中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433对于晚发型或有伴智能减退的患者第25页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三需警惕高剂量左旋多巴与运动并发症相关复方左旋多巴：苄丝肼+左旋多巴、卡比多巴+左旋多巴研究表明，高剂量左旋多巴是运动并发症的危险因素异动症剂末现象低龄起病低龄起病高剂量左旋多巴高剂量左旋多巴左旋多巴/卡比多巴+恩他卡朋治疗——低体重——女性女性UPDRSII基线评分高UPDRSII基线评分高——UPDRSIII基线评分高运动并发症相关危险因素1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-4332.WarrenOlanowC,etal.MovDisord.2013Jul;28(8):1064-71.第26页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三运动并发症风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加WarrenOlanowC,etal.Mov

Disord.

2013Jul;28(8):1064-71.<400mg/d=400mg/d401-600mg/d>600mg/d31.3%57.1%65.7%81.8%运动并发症发生率无运动并发症的患者比例左旋多巴剂量第27页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三指南依然推荐多巴胺受体激动剂作为

早期PD患者治疗的一线选择目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂：吡贝地尔缓释片普拉克索这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第28页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三29普拉克索在

中国上市200720世纪70年代麦角类多巴胺受体激动剂(如溴隐亭)在临床上最先治疗帕金森病11994培高利特在

中国上市21996泰舒达®(第一个非麦角类多巴胺受体激动剂)最先在中国上市2003培高利特导致瓣膜心脏病的报道32008培高利特在

中国退市陈生弟.帕金森病临床诊治手册.人民卫生出版社.2008;108孙忠实.中国医院用药评价与分析.2007;7(3):166-167.中国处方药.2003;(4):80.泰舒达®在中国拥有18年临床经验第29页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三301.KvernmmoT,etal.ClinTher.2006;28(8):1065-78.2.MillanMJ.PharmacolTher.2010;128(2):229-73.3.Lebrun-frenayC,etal.CurrMedResOpin.2002;184(4):209-14.吡贝地尔——唯一具有α2受体拮抗作用的

选择性D2/D3受体激动剂受体普拉克索吡贝地尔D2++D3++

α2+ATGATG：拮抗剂;+：激动剂;第30页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三31吡贝地尔全面控制各项运动症状治疗7个月时患者UPDRS*运动评分改善P<0.0001P<0.0001P<0.0005P<0.0001安慰剂(n=199)吡贝地尔

(n=187)RascolO,etal.MovDisord.2006;21(12):2110-2115-4.90.4-10.3-0.71.4-2.42.6静止性震颤肌强直运动迟缓总体评分为期2年的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究吡贝地尔剂量：150-300mg/d*UPDRS:统一帕金森病评分量表，评分降低表明症状好转第31页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三32吡贝地尔多角度改善非运动症状1.ThoboisS,etal.Brain.2013;136(Pt5):1568-77.2.NagarajaD,etal.AmJPsychiatry.2001;158(9):1517-9.第32页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三33中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.Lebrun-FrenayC.CurrMedResOpin.2002;18(4):209-214.唐跃年.中国药学杂志.2001;36(4):282-283.SagarKA,etal.Analyst.2000;125(3):439-445.目前常用抗帕金森病药物的半衰期比较持续的多巴胺能刺激是减少运动并发症的关键1长半衰期多巴胺受体激动剂能避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生”脉冲”样剌激，从而预防或减少运动并发症的发生1,2吡贝地尔提供持续的多巴胺能刺激，

有效预防或减少运动并发症恩他卡朋3左旋多巴/卡比多巴4普拉克索2吡贝地尔221h8-12h1.4-1.5h1.5-3.5h第33页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三34吡贝地尔显著推迟左旋多巴使用，

有效延迟运动并发症为期2年的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究吡贝地尔剂量：150-300mg/dRascolO,etal.MovDisord.2006;21(12):2110-2115.>80%不需要补充左旋多巴的患者比例(%)治疗7个月P<0.0001超过80%的患者，至少6个月以上不需要使用左旋多巴第34页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三35吡贝地尔睡眠发作风险低，更安全1.Lebrun-FrenayC,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):209-14.2.AntoniniA，etal.CNSDrugs.2010;24(10):829-41.第35页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三36换用吡贝地尔，日间嗜睡显著减轻基线11周后基线11周后爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)评分-4换用吡贝地尔组维持原药组研究将既往使用普拉克索、罗匹尼罗治疗存在日间过度嗜睡的患者分为两组，1组转换为吡贝地尔(n=80)，另一组维持原药治疗(n=80)，结果表明换药后，日间嗜睡改善，嗜睡评分较原药组降低更多（-4VS-2，P=0.01）P=0.01EggertK，etal.ClinNeuropharmacol.2014Jul-Aug;37(4):116-22.爱泼沃斯嗜睡量表(ESS):用于评定白天过度嗜睡睡状态第36页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三37吡贝地尔性价比卓越，更契合长期用药需求吡贝地尔缓释片普拉克索日均治疗费用¥3-15¥44-131第37页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三MAO-B抑制剂应用的注意事项在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠司来吉兰胃溃疡者慎用，禁与５-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用雷沙吉兰雷沙吉兰1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.2.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol.2013Jan;20(1):5-15.2013年EFNS&MDS-ES指南：司来吉兰预防运动并发症无效；没有证据支持雷沙吉兰可预防运动并发症第38页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三COMT抑制剂的疗效目前尚存争议可以改善患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生但STRIDE-PD研究表明恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生未出现运动并发症的患者比例(%)左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(LCE,n=373)左旋多巴/卡比多巴(LC,n=372)P=0.038HR=1.2929%StocchiF,etal.ANNNEUROL.2010;68:18–27.第39页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三其他抗帕金森病药物主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用对<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药抗胆碱能药物对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助(C级证据)肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用雷沙吉兰金刚烷胺中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第40页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三早期帕金森病的治疗策略首选中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第41页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三中晚期帕金森病患者的治疗一方面要继续力求改善患者的运动症状另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状临床表现极其复杂疾病进展药物副作用或运动并发症中晚期PD中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第42页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三运动并发症的治疗

以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主症状波动的处理原则增加复方左旋多巴次数换用左旋多巴控释剂加用COMT抑制剂加用MAO-B抑制剂换用左旋多巴水溶剂手术治疗异动症的处理原则减量复方左旋多巴，增加服用次数减量复方左旋多巴，加用DR激动剂减量复方左旋多巴，加用COMT抑制加用金刚烷胺加用非典型神经安定剂手术治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433加用DR激动剂第43页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三帕金森病的非运动症状精神障碍自主神经功能障碍睡眠障碍感觉障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常、白天过度嗜睡包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征对于抑郁和(或)焦虑的治疗，可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第44页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三姿势平衡障碍的治疗目前缺乏有效的治疗措施主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或

跨越物体(真实的或假想的)等可能有益必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护姿势平衡障碍的治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第45页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三PD治疗中不容忽视的重要措施手术治疗康复与运动疗法心理疏导照料护理F1F2F4F3中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第46页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三手术需严格掌握适应证和禁忌症手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量禁忌症手术靶点手术方法非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者包括神经核毁损术和DBS包括苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和丘脑底核(STN)术前对左旋多巴敏感可作为STNDBS治疗估计预后的指标(Ｂ级证据)中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第47页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三目录指南制定的背景第三版PD治疗指南解读新版指南较既往指南的更新312第48页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三更新1：早期PD治疗时机——尽早启动2009年指南2014年指南中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433第49页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三早期帕金森病患者病情进展迅速该前瞻性研究纳入145例临床患者和124例社区患者，对患者帕金森病的进展情况进行了跟踪，最长随访时间4年；早期：Hoehn&Yahr1-2.5期；中晚期：Hoehn&Yahr3-5期帕金森病统一评分量表(UPDRS)运动评分每年下降5.1%帕金森病统一评分量表运动评分每年下降病情进展快速0.35%早期中晚期SchragA,etal.MovDisord.2007May15;22