现代药物新剂型新技术应用之固体分散体

现代药物新剂型新技术应用之固体分散体制剂新技术之

固体分散技术现代药物新剂型新技术应用之固体分散体

一、概述固体分散技术是将难溶性的药物高度分散在载体材料中，形成固体分散体(soliddispersion)的新技术。固体分散体通常是难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形的状态，分散在另一种水溶性、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散体。不同的载体材料可实现不同的用药要求。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度

如螺内酯普通片100mg，微粉片20mg，而制成固体分散体的片剂只需10mg就能达到相同的疗效。延缓或控制药物释放

如硝苯地平用HP-55(HPMCP)和PVP制成长效制剂，减少服用次数，显著提高了生物利用度。控制药物于小肠释放延缓药物的水解和氧化掩盖药物的不良气味和刺激性使液体药物固体化如牡荆油滴丸老化特性:固体分散体的主要缺点是药物分散状态稳定性不高，贮藏过久容易产生老化现象。固体分散体的特点现代药物新剂型新技术应用之固体分散体二、载体材料载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（一）水溶性载体材料高分子聚合物表面活性剂有机酸糖类纤维素衍生物

现代药物新剂型新技术应用之固体分散体1、聚乙二醇类具有良好的水溶性（1:2~1:3），能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，阻止药物聚集。常用PEG4000和PEG6000。熔点低（55~65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物。作现代药物新剂型新技术应用之固体分散体2、聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体3、表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体4、有机酸类常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体5、糖类与醇类糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体6、纤维素衍生物如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（二）难溶性载体材料纤维素聚丙烯酸树脂类其他类现代药物新剂型新技术应用之固体分散体1、纤维素类

常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体2、聚丙烯酸树脂类此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体3、其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（三）肠溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类现代药物新剂型新技术应用之固体分散体1、纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体2、聚丙烯酸树脂类常用EudragitL-100及EudragitS-100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体三、固体分散体的类型简单低共熔混合物（eutecticmixture）固态溶液（solidsolution）共沉淀物（也称共蒸发物）

现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（一）简单低共溶混合物药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（二）固态溶液药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（三）共沉淀物

是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体固体分散体的类型可因不同载体材料不同固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关现代药物新剂型新技术应用之固体分散体四、固体分散体的制备方法熔融法溶剂法溶剂熔融法溶剂-喷雾（冷冻）干燥法研磨法双螺旋挤压法现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（一）熔融法将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置温度及时间视的品种而定。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目筛）。关键之处是高温迅速冷却，以达到高的过饱和态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体本法简便、经济，可得到药物的过饱和态；适于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG、枸橼酸、poloxamer、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。缺点是药物和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。可用减压法，或充惰性气体防止。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（二）溶剂法溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体蒸发溶剂时，最好先用较高温度蒸至粘稠时，突然冷冻固化，这样能得到质量好的产品常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等现代药物新剂型新技术应用之固体分散体优点是可避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解，适于对热不稳定或挥发性药物缺点是有机溶媒不易除净，成本高等可入表面活性剂、增溶剂、混悬剂、崩解剂及起泡剂等，利于药物的分散、溶解和吸收

现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（三）溶剂-熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。药物溶液熔融载体混匀迅速冷却固体现代药物新剂型新技术应用之固体分散体本法可避免高热，适于对热不稳定或易挥发的药物，凡适用熔融法的载体材料均可采用本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，但只适用于剂量小于50mg的药物制备过程除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但要选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出现代药物新剂型新技术应用之固体分散体将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。（四）溶剂-喷雾(冷冻)干燥法药物溶液熔融载体溶于有机溶剂即得喷雾或冷冻干燥除去有机溶剂现代药物新剂型新技术应用之固体分散体溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其他混合物常用的载体有PVP类、PEG类、β-环糊精类、纤维素类、半乳糖、甘露糖等溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定或易挥发的药物现代药物新剂型新技术应用之固体分散体将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。（五）研磨法药物溶液熔融载体研磨即得现代药物新剂型新技术应用之固体分散体本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。（六）双螺旋挤压法现代药物新剂型新技术应用之固体分散体制备固体分散体的注意问题：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体五、固体分散体的速释和缓释原理现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（一）速释原理一、药物的高度分散状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体载体材料可提高药物的可润湿性载体材料保证药物的高度分散性载体材料对药物有抑晶作用二、载体材料对药物溶出的促进作用现代药物新剂型新技术应用之固体分散体药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。现代药物新剂型新技术应用之固体分散体药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。（二）缓释原理现代药物新剂型新技术应用之固体分散体溶解度及溶出速率热分析法X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法六、固体分散体的质量评定现代药物新剂型新技术应用之固体分散体（一）溶解度及溶出速率将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1﹕8时形成了共沉淀物，