型糖尿病口服药物治疗

关于型糖尿病口服药物治疗第1页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三糖尿病的定义糖尿病（DM）是以血糖增高为主要表现的内分泌--代谢性疾病，主要由于胰岛素的绝对不足或相对不足及/或胰岛素的利用障碍所引起的葡萄糖、蛋白质、脂肪以及水电解质代谢障碍。临床主要有1型和2型糖尿病，其中90%为2型糖尿病。第2页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三糖尿病诊断图解

WHODept.ofnoncommunicablediseaseSurveillance.Geneva.1999，传遗背景空腹血糖75g葡萄糖负荷后2h血糖7.86.17.011.1mmol/Lmmol/LNGTIFGIGTDM（静脉血浆）第3页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素抵抗2型糖尿病发病的两大中心环节第4页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素分泌胰岛素作用空腹高血糖

餐后高血糖

胰岛素抵抗NGTIGT2TDM2型糖尿病的演变过程大血管病变微血管病变遗传易感性+环境的诱导

第5页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三正常人的胰岛素分泌特点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600时间pmol/min胰腺胰岛素分泌第6页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三第7页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三第8页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三由胰岛素抵抗经IGT发展到

糖尿病的过程胰岛素抵抗 糖代谢正常 大血管病变高胰岛素血症 （β细胞代偿）

糖耐量异常 糖代谢失常 大血管病变 高胰岛素血症

β细胞轻度缺陷

糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变

β细胞缺陷 神经病变

糖尿病后期 糖代谢异常加重 微血管病变

β细胞重度衰竭 神经病变加重第9页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三Insulinresistancewithnormal-cells:

‘Climbingthecurve’NormalcurveInsulinsensitivitySensitiveResistantInsulinsecretion第10页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三Pathogenesisoftype2diabetes:

‘Fallingoffthecurve’NormalcurveInsulinsensitivitySensitiveResistantInsulinsecretionType2diabetesBergmanRN.Diabetes,1989;38:1512-1527.第11页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三Treatmentoftype2diabetes:

‘Gettingbackonthecurve’NormalcurveInsulinsensitivitySensitiveResistantInsulinsecretionDiabetes第12页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三Treatmentofinsulinresistance:

‘Movingdownthecurve’NormalcurveInsulinsensitivitySensitiveResistantInsulinsecretionType2diabetesApproaches:DietExerciseMedications第13页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-29Plasmainsulinpmol/l2-hrplasmaglucose(mmol/l)012024036060057134809Insulinresponseat30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hrplasmaglucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p<0.0001r=0.52p<0.01Insulinresponseat2-hr服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系第14页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三第15页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率010203040AIR低AIR高4年dm累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001AIR预示NGT→IGT→T2DM风险第16页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–678第17页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三1相分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症WeyerDiabetesCare.2001.24:89-94Metabolism,2000.49(7):896-905第18页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成4121相分泌抑制肝糖生成第19页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三血浆胰岛素01234560306090120150180210Time(min)mmol/liter1相分泌减轻后期的高胰岛素血症血糖变化BruceGetal.Diabetes1988;37:736–744第20页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌的异常高频脉冲幅度减低，规律性减退次昼夜脉冲规律性减退葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变选择性丧失对葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc第21页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病脉冲幅度降低正常人2型糖尿病第22页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三糖尿病患者高频脉冲紊乱SchmitzO,etal.DiabetesMetab.2002;28(6Suppl.):4S14-4S20正常人规律的高频胰岛素脉冲糖尿病患者脉冲分泌紊乱第23页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病-健康对照IRIµU/ml6040200-601005分钟精氨酸2.5g葡萄糖20g-601005第24页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素原增多正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例<2%2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5%~8%KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32第25页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三B细胞功能障碍的可能原因B细胞数量减少B细胞功能异常胰淀素沉积高糖毒性脂毒性InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc第26页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病存在原发性B细胞缺陷2型糖尿病患者的胰岛显著少于正常人患者胰岛中A细胞比例显著增加，B细胞减少患者的胰岛在体外实验中功能显著低于正常人的胰岛DengSP,etal.Diabetes.2004;53(3):624-32第27页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三改善1相分泌可改善胰岛素敏感性ShibaT.DiabResClinPrac,2003;62:87-94第28页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三改善胰岛素抵抗也可恢复B细胞功能手术前手术后12个月肥胖２型糖尿病患者减肥手术前后IVGTT试验胰岛素分泌变化第29页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三早期2型糖尿病的治疗糖尿病正常曲线胰岛素分泌抵抗敏感胰岛素敏感性恢复到正常曲线：改善胰岛素分泌，纠正胰岛素抵抗第30页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三纠正2型糖尿病的B细胞异常纠正胰岛素分泌异常恢复胰岛素1相分泌增加B细胞对葡萄糖的敏感性增加胰岛素高频脉冲幅度，不引起分泌节律紊乱纠正B细胞数量减少避免B细胞进一步凋亡增加B细胞数量第31页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三口服降糖药物分类磺脲类：非磺脲类胰岛素促泌剂；双胍类；葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂；第32页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂各类口服降糖药的作用部位第33页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素促泌剂磺脲类降糖机制：磺脲类药物主要是直接刺激胰岛B细胞释放胰岛素，其作用是关闭胰岛B细胞膜上的钾通道，促使钙内流，提高细胞内钙离子浓度，从而促进胰岛素释放。磺脲类药物还可使肝糖原合成增加，分解减少；并通过对靶细胞受体的作用或受体后作用，使周围组织对胰岛素敏感性增强。第34页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三常用药物甲苯磺丁脲

D860，0.5g/片，肾脏排泄率100%氯磺丙脲0.2g/片，趋向淘汰格列苯脲优降糖，消渴丸，消糖灵，肾脏排泄率50%格列齐特达美康40mg/片，80mg/片格列吡嗪美吡达，利糖妥，瑞安吉，瑞易宁5mg/片，迪沙片，2.5mg/片格列喹酮糖适平，糖肾平，30mg/片，肾脏排泄率5%格列美脲亚莫利，阿莫利，迪北，1-2mg/片第35页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三第36页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三适应证1、经过饮食治疗和运动疗法不能很好控的2型糖尿病，特别是体型较消瘦的患者应首选。2、已经应用胰岛素的2型糖尿病如胰岛素用量〈20--30U/d，可考虑换用磺脲类降糖药。3、胰岛素过敏或耐药者。第37页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三禁忌证1、所有1型糖尿病，磺脲类降糖药的应用基础即起降糖作用有赖于尚存在相当数量的胰岛B细胞（30%以上）。2、2型糖尿病合并严重感染、急性代谢紊乱、进行大手术前后及其他严重应激状态。3、糖尿病合并肝肾功能不全以及合并妊娠和分娩。第38页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三副作用磺脲类降糖药的主要副作用为低血糖反应，老年人、用量过大、饮食不当、肝肾功能不全均易发生。其他副作用：过敏、粒细胞、血小板减少等。第39页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三剂量降糖药物没有一定用量。强调个体化，特别是初治者，开始用量不要太大，先从小量开始，然后根据血糖、尿糖的检测结果，逐渐增加剂量，达到满意疗效为止。但对血糖特别高者可能疗效太慢，可选择中等剂量。第40页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三药物选择一般原则是首先选用作用比较温和、降糖作用稍弱的药物，如果效果不好可换用降糖效果较强的药物，对于病情较轻或年龄较大的患者，一般不选降糖作用强、作用时间长的药物。第41页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

药物互相影响：增强磺脲类药物降糖作用的有：水杨酸制剂、磺胺药、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、肾上腺素能拮抗剂等。降低磺脲类药物与血浆蛋白的结合，降低药物在肝脏的代谢和在肾脏的排泄。

第42页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三减弱磺脲类药物的降糖作用有：噻嗪类利尿剂、利尿酸、糖皮质激素、钙拮抗剂、甲状腺激素等。主要原因：抑制胰岛素释放、拮抗胰岛素作用或促进胰岛素在肝脏降解。第43页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三第三代磺脲类降糖--格列美脲作用特点既具有胰腺内作用，刺激胰岛素分泌；又具有胰腺外作用，促进细胞内GLUT4的合成，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，刺激胰岛素受体后的偶连过程，降低胰岛素抵抗。临床应用每日1次，每次1-2mg。副作用低血糖反应少，肝肾双通道排泄，轻度肝肾功能受损不受限制。第44页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三传统SUs的缺点促使Ins分泌的峰值滞后Ins非按需不成比例地释放易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加可进入β细胞干扰α、β及δ细胞的邻分泌（Paracrine)调节可能使β细胞过度负荷引起继发失效第45页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三非磺尿类胰岛素促泌剂瑞格列奈诺和龙0.5mg，1mg，2mg/片那格列奈唐力第46页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三瑞格列奈--诺和龙作用机理快速刺激胰岛素释放，其作用位点在胰岛B细胞膜ATP敏感的钾通道上，通过抑制钾离子内流，改变细胞膜电位，开放钙通道，使钙离子内流，刺激胰岛素释放。第47页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47第48页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三诺和龙的药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时第49页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三•磺脲类•血糖•诺和龙第50页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三瑞格列奈不增加B细胞凋亡第51页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三作用特点：诺和龙的作用比磺脲类迅速，维持时间短口服后迅速被吸收，血药浓度在1小时达到高峰，1个半小时又降至很低。这样，患者就可以不用在饭前提前服药，开始吃饭时服药即可，由于作用时间短，很少发生下餐前低血糖。第52页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

适应证适应于经饮食治疗+运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病，特别是在应用磺脲类降糖药时出现餐后血糖偏高，而下餐前血糖偏低的患者更为合适。

禁忌证1型糖尿病，2型糖尿病晚期已有胰岛B细胞功能衰竭者。第53页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

副作用：诺和龙的主要副作用是轻度低血糖，可通过给碳水化合物缓解，低血糖持续时间短。1、92%经粪胆途径排泄，无肾毒性。2、胃肠道反应罕见。3、低血糖反应少，且持续时间短。剂量：0.5mg/片，0.5mg---1.0mg/次，3次/日。第54页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

双胍类作用机制双胍类降糖药可促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，加速葡萄糖的无氧酵解，抑制葡萄糖异生，延缓葡萄糖在胃肠道吸收，加强胰岛素与受体结合增加胰岛素的敏感性。与磺脲类药物、诺和龙联合其降糖作用加强。第55页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三常用药物苯乙双胍---降糖灵，25mg/片二甲双胍降糖片，0.25g/片，美迪康，迪化糖锭；格化止，0.5g/片，0.85g/片。适应证主要适应于病情比较轻、肥胖或超重的2型糖尿病，单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用双胍类。如单用双胍类疗效不好，可联合磺脲类或诺和龙。1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如血糖波动过大，可加用双胍类降糖药物，促使血糖稳定，减少胰岛素用量。第56页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三禁忌证

不能单独应用于1型DM，DM合并急性并发症和各种慢性并发症，急性感染、应激、妊娠、分娩等。对于肝肾功能不全及老年患者更应谨慎。副作用最常见的副作用为胃肠道反应，降糖灵较二甲双胍严重。其他副作用：皮肤过敏，红斑、皮疹等；乳酸性酸中毒，由于双胍类降糖药能加速无氧糖酵解，乳酸产生增加，所以在肝肾功能不全、低血容量休克、心力衰竭等缺氧情况下，可诱发乳酸性酸中毒，但很少见。第57页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三剂量双胍类降糖药一般不出现低血糖，个别人也用于减肥。所以剂量掌握不象磺脲类降糖药那样严格。可根据降糖效果及个人耐受情况，苯乙双胍，75mg--150mg/日，二甲双胍，0.75g--1.5g/日，格化止，1.0g--1.70g/日。第58页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三葡萄糖苷酶抑制剂作用机理淀粉-----多糖-------寡糖、双糖，然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合-----单糖----吸收葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体，和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖、双糖的结合，延缓糖类吸收。第59页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理

双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第60页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三阿卡波糖-----拜糖平，拜唐苹50mg/片伏格列波糖-----倍欣0.2mg/片用药剂量拜糖平50mg---100mg/次，3次/日倍欣0.2mg---0.4mg/次，3次/日第61页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三

适应证有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。禁忌证溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。第62页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三副作用主要是消化道反应，由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入结肠，在细菌的作用下分解产气，导致腹胀，个别人出现腹痛、腹泻，一般在1--2周后自行缓解。因随着双糖、寡糖排入小肠下段，可激活小肠下段葡萄糖苷酶，使这部分糖分在小肠下段吸收。葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖，如和其他药物引起低血糖者，进食碳水化合物不能缓解，应口服葡萄糖。第63页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)第64页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三胰岛素增敏剂----噻唑二酮类作用机制噻唑二酮类药物能增强肌肉组织和脂肪组织对葡萄糖的摄取和氧化，增加糖原和脂肪的合成，减少肝糖原分解和肝糖的输出，从二降低血糖。此类药物可降低机体对胰岛素的抵抗，增加胰岛素的敏感性。第65页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三适应证有胰岛素抵抗的2型糖尿病，可单独应用，也可以和磺脲类、诺和龙、胰岛素及双胍类药物联合应用。剂量罗格列酮，4---8mg/d。副作用头痛、乏力、腹泻；与磺脲类、胰岛素合用可出现低血糖；体重增加；贫血及红细胞减少。第66页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三口服降糖药物失效的发现：

1.

典型及非典型糖尿病症状的再次出现2.HbA1c水平的变化3.患者目前口服降糖药物的剂量

逐渐增加应用指征第67页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三口服降糖药原发失效（无效）指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存

的

细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素应用指征第68页，讲稿共80页，2023年5月2日，星期三口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：-肝葡萄糖输出(26.1%)胰岛素抵抗(17.3%)

细胞功能恶化(12.6%)原因不明(44%)应用指征第6