肺泡蛋白沉积症

PulmonaryAlveolarProteinosis

肺泡蛋白沉积症

本文档共43页；当前第1页；编辑于星期三\16点35分肺泡蛋白沉积症（PAP）主要于中年发病，可以是特发性的，也可以继发于吸入性暴露，恶性血液病，或免疫缺陷等少见原因。目前的研究理论认为肺表面活性物质平衡与肺的免疫功能受损是PAP的主要发病机制。PAP的临床症状是多样的，从轻微的渐进性呼吸困难到呼吸衰竭。其与吸烟有很强的相关性。PAP主要的CT影像特征是“铺路石”征（由弥漫性磨玻璃影及其内部的平滑增厚的小叶间隔组成），并常常伴有小叶状或地图样正常区。铺路石征的放射学鉴别诊断包括源性肺水肿，肺炎，肺出血，弥漫性肺泡损伤，癌性淋巴管炎。明确诊断需要行肺活检或支气管肺泡灌洗液检查，可以看到肺泡内可溶于胆固醇的蛋白样物质和嗜酸性小体的沉积。对症治疗包括全肺灌洗，以及其他的一些方法。新疗法主要针对比较明确的免疫缺陷，免并取得了一定的临床成效。

本文档共43页；当前第2页；编辑于星期三\16点35分肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种比较少见的疾病，其特点是表面活性剂样物质在肺泡内的异常沉积（1）。自本病最初被著名病理学家Rosen,Castleman,andLiebow描述到今年正好是50周年（2）。在1958年，Rosen博士出任AFIP的肺和纵隔病理学负责人，并且他的文章中大多数病例都来自AFIP。几年期间，将近500个病例在文献中被报道（3）。在本文中，我们将讨论和说明PAP的临床表现和评价，影像学特点和鉴别诊断，治疗和预后，以及放射-病理学对照。在这样做时，我们将利用迄今为止的大量PAP病例，包括AFIP的肺和纵隔放射病理学部门的一些档案文件。尽管PAP非常少见，但是在近几十年关于这个病的概念上的理解以及相关发病机制都有了很大的进展。本文档共43页；当前第3页；编辑于星期三\16点35分PAP包括三个独立的亚型：特发性，继发性和先天性。特发性PAP（也称为“获得性”或“成人型”PAP）占绝大多数（90％）。这一型全球发病率约为每年百万分之0.36，患病率约为百万分之3.7（4）。继发性PAP（占5％-10％）是主要见于工业吸入性暴露的病人，如二氧化硅微粒，水泥粉尘，铝尘，二氧化钛，二氧化氮和玻璃纤维等物质;或见于恶性血液系统疾病或免疫缺陷病（包括细胞毒性或免疫抑制治疗和人类免疫缺陷病毒感染）的病人（1,3）。先天性PAP是很罕见的（2％），表现为新生儿期的严重缺氧（3,4）。“先天性PAP”不是普遍认为是一种真正的PAP，但可以代替阐明所谓的“慢性婴幼儿肺炎”（1）;在所有的病例中，这个亚型的预后较差（1）.本文档共43页；当前第4页；编辑于星期三\16点35分PAP通过各自不同的但相关的病理生理机制影响肺表面活性物质及肺的免疫功能。遗传或后天基因突变似乎可以导致表面活性蛋白不足或GM-CSF、免疫防御的重要调节子功能受损以及影响到表面活性物质的稳定（3,5-7）。特发性PAP病人（但不包括那些继发性或先天性PAP）在血液和组织中也有高水平抗GM-CSF的自身抗体存在，包括肺泡内（3,5,6）。研究表明，这些抗体抑制GM-CSF在肺泡巨噬细胞终末期分化中的作用，从而严重损害的肺表面活性物质的清除过程（6,8）。此外，这些抗体还能通过诱导中性粒细胞功能障碍消除GM-CSF的抗微生物活性（6,9）。本文档共43页；当前第5页；编辑于星期三\16点35分ClinicalManifestationsandEvaluation

特发性或继发性PAP患者表现为非特异性的、中度的呼吸道症状包括渐进性呼吸困难（平均持续时间，7个月；但发病后可持续好多年）和干咳或微咳痰（3,4）。较不常见的体征和症状包括疲倦，体重减轻，低烧，胸痛和咯血（3,4）。体检可以发现湿罗音，杵状指或发绀（3）。患者的平均诊断年龄是40岁（标准差±13岁）。并与吸烟强烈相关：约四分之三的PAP病人是吸烟者，并且在此亚组中，男性是女性的3倍。而在非吸烟者，没有性别差异（3,4,9）。在PAP患者，最常见的升高血清标志物是一种乳酸脱氢酶水平升高（占所有病例的82％），但这一发现是非特异性的。血气分析显示中度低氧血症伴动脉血氧分压和肺泡-动脉氧分压差的升高（3,5）。PAP的肺活量检查提示换气障碍（一氧化碳弥散能力下降）和轻度至中度的限制性通气障碍（3,4）。本文档共43页；当前第6页；编辑于星期三\16点35分如前所述，特发性PAP患者在血液、组织以及支气管肺泡灌洗液中均有抗GM-CSF抗体存在（5,10,11）。尽管这些抗体对特发性PAP被认为有很高的敏感性和特异性，但其滴度并不与反映疾病严重程度的其他标志物相关，如血清乳酸脱氢酶，动脉血氧分压，或AaPO2（5,9-11）。大约13％的PAP患者合并肺部感染（9）。这种风险的增加可能是与巨噬细胞功能障碍或肺泡内蛋白样物质为微生物生长提供很好的生长基质有关（12）。PAP患者并发肺部感染多是机会感染，其致病菌包括诺卡氏菌，念珠菌，隐球菌，曲霉霉，巨细胞病毒，结核及非结核分枝杆菌，组织胞浆菌，卡氏肺囊虫和肺炎链球菌（9,12-15）。这些感染可以是全身播散性的，原因正如之前提出的循环内的自身抗体抵消了GM-CSF的活性（9）。但是令人吃惊的是PAP患者出现微生物感染还是相对少见的，尽管存在巨噬细胞和中性粒细胞功能障碍（8,12）。本文档共43页；当前第7页；编辑于星期三\16点35分RadiologicFindingsandDifferentialDiagnosis

胸片作为PAP影像学诊断的第一步，有一定帮助，但其仍是非特异性的。典型的X线片显示双侧中央性的和对称性的肺部阴影，而肺尖区和肋膈角区病变相对较轻（图1）（2,3）。部分X光片显示多灶性的、不对称阴影或广泛弥漫性实变影而不伴正常的空白带状影（图2）（3,9,16）。阴影范围从没有明确边界的磨玻璃样影到网状或网结节状影，及含支气管气像的实变影（图2b）（2,17-19）。

图1.a61岁的男性PAP患者，伴有白血病，最近出现乏力和咳嗽。胸片显示肺门周围对称的磨玻璃样影和网结节状影。注意肋膈角区病变相对较轻。b17岁男性PAP患者，持续数年的轻度咳喘。胸片显示双侧致密的实变影，肺尖和右肋膈角区病变相对较轻。

本文档共43页；当前第8页；编辑于星期三\16点35分图片翻拍网络本文档共43页；当前第9页；编辑于星期三\16点35分图1.c36岁男性PAP患者，曾有铍吸入性暴露史。胸片显示肺门周围对称的实变影，肺尖及肋膈角区病变较轻。

图片翻拍网络本文档共43页；当前第10页；编辑于星期三\16点35分图2.a45岁女性PAP患者，吸烟，出现呼吸困难和咳痰（白痰）3个月。胸片显示不对称的网结节状影和多灶实变影。b31岁男性PAP患者，轻度呼吸困难和杵状指6个月。胸片显示双侧不对称的实变影、网结节状影及磨玻璃样影。

本文档共43页；当前第11页；编辑于星期三\16点35分虽然胸片显示PAP存在肺间质水肿，但是胸腔积液和心脏增大却很少见（12,13,16,17,20）。并且CT影像上也很少可以看到KerleyB线（2,16,21）。对于PAP患者，其中度的临床症状与明显的影像学异常明显不相一致（临床-影像不符）（3,17,19）。在常规使用治疗肺灌洗之前，胸片上的异常可以持续或消散数月或数年（图3）;仅在少数特殊的病例，阴影确能明显消散。在那个时代，发现胸腔积液，淋巴结肿大，或含局灶空洞的实变影则高度提示合并肺部感染，这一原则今天仍然适用（图4）（2,13,14,17,20,22）。在PAP被广泛的临床和影像学认识之前，这种疾病偶尔被误诊为原发性肺感染，通常是活动性肺结核或“损毁的”卡氏肺囊虫性肺炎（2,14,23）。

本文档共43页；当前第12页；编辑于星期三\16点35分图346岁男性PAP患者，轻度进行性呼吸困难。a胸片显示双侧网结节状影及局限于中肺带的片状实变影。b5个月后随访胸片，显示右肺阴影增多，左肺阴影部分吸收，这反映了PAP在部分病例中可以自然消散的特征。

本文档共43页；当前第13页；编辑于星期三\16点35分图4.a43岁女性PAP患者，咳嗽6个月，并发急性肺炎。胸片显示左下叶心影后圆形实变影伴中央空洞形成（箭头所示）。b46岁女性PAP患者，急性发热、寒战。胸片显示左侧肺门区新出现的致密实变影和胸腔积液，这些表现提示在特定的临床背景下合并发生了肺炎。尸检证实为诺卡(氏)菌肺炎。

本文档共43页；当前第14页；编辑于星期三\16点35分CT能提供更多解剖细节和有关病变范围的信息。CT上的“铺路石”征，定义弥漫性磨玻璃影基础上合并平滑增厚的小叶间隔，最早在六例PAP患者中被描述（图5）（16,24，25）。PAP的铺路石征通常广泛和双侧性的，并常常伴有边界清晰地小叶状或地图样无病变区（图6）（13,16,22）。病变分布的区带变化很大，包括对称或不对称的肺尖区，基底去，中央区，外周区，肺叶性的，或弥漫性受累（13,19,22）。CT上毛玻璃影或实变影的范围和程度与肺功能降低的严重程度直接相关，即限制性通气障碍，肺弥散能力降低和低氧血症（19）。经BAL治疗后，尽管CT上的磨玻璃样影可以在一段时间内消失，但小叶间隔线仍持续存在（图7）（17,19,22）

本文档共43页；当前第15页；编辑于星期三\16点35分图550岁男性PAP患者，严重呼吸困难。CT（下肺）显示广泛的磨玻璃样影下灶性相对少病变区域和明显小叶间隔增厚（铺路石征）。

本文档共43页；当前第16页；编辑于星期三\16点35分图6铺路石征a冠状重组图像（肺窗）显示不对称的地图样磨玻璃样影和间隔增厚，35岁男性患者。b冠状重组图像（肺窗）广泛的铺路石征伴肋膈角区、胸膜下及肺尖区不受累。

本文档共43页；当前第17页；编辑于星期三\16点35分图750岁男性PAP患者。aCT（肺窗）治疗性BAL之前可见片状磨玻璃样影，增厚的小叶间隔和实变。bBAL之后仍可见同样程度的小叶间隔增厚，但磨玻璃样影几乎完全消失。

本文档共43页；当前第18页；编辑于星期三\16点35分虽然CT上表现的铺路石征对PAP非常有特征性，但其亦可见于严重感染，出血，肿瘤，吸入的和特发条件以及流体静力性肺水肿。因此铺路石征的放射学鉴别诊断是非常广泛的，包括左心衰，肺炎（特别是卡氏肺囊肿性肺炎），肺泡出血，支气管癌，癌性淋巴管炎，弥漫性肺泡损伤（成人呼吸窘迫综合征），辐射或药物诱导性肺炎，过敏性肺炎和肺静脉闭塞病（图8）（26-32）。

本文档共43页；当前第19页；编辑于星期三\16点35分图8CT扫面的一系列需要与PAP鉴别的肺部疾病，其都表现为不同程度的磨玻璃样影、小叶间隔增厚、实变影：隐球菌肺炎（a），弥漫性肺泡损伤（b），Erdheim-Chesterdisease（c），肺静脉闭塞性疾病（d），心源性肺水肿（e），卡氏肺囊虫肺炎（f），肺出血（g），癌性淋巴管转移（h）。

本文档共43页；当前第20页；编辑于星期三\16点35分本文档共43页；当前第21页；编辑于星期三\16点35分TreatmentandPrognosis在某些特殊病例，PAP可出现临床缓解或进入静止状态，但对大多数病人治疗干预是有必要的，并且治疗取决于疾病特定的形式（4,9）。先天性PAP需要支持疗法或肺移植。继发性PAP则要求从病人体内移除致病物质。特发性PAP病人的治疗则采用了序贯性全肺灌洗治疗——使用生理盐水和胸部拍击清除肺泡内的脂蛋白类物质。大约63％的特发性PAP患者在诊断后5年内需要行WLL治疗（4）。本文档共43页；当前第22页；编辑于星期三\16点35分

肺灌洗治疗起源于1960年，当时对PAP患者做的是肺的“节段性灌注”的肺癌患者中的人民行动党，刺激产生大量“白色粘性”痰液，促进呼吸功能显着提高神;Ramirez-Rivera医生于1964年开始对PAP患者行WLL（9）。在WLL应用以前，PAP的死亡率接近30％，但在过去30的年，接受WLL的PAP患者5年生存率已达到95％（3）。克利夫兰诊所报道在单次治疗，单侧的WLL或者双侧WLL同样成功。潜在的术后并发症包括肺炎，败血症，成人呼吸窘迫综合征和气胸（3）。经WLL治疗后平均无症状时间间隔约为15个月，并且重复治疗是有必要的（3）。经过连续两次WLL治疗，超过60％的患者能重新获得正常的“劳动能力”（3）。最近的研究表明，BAL液中抗GM-CSF抗体的水平有助于预测是否需要重复的PAP治疗，但评估血清或BAL液中抗GM-CSF抗体水平对于监测疾病活动或治疗的反应的实际应用价值仍然不明确（5）。

本文档共43页；当前第23页；编辑于星期三\16点35分自1994年以来，研究特发性PAP基本病理生理学的努力已经取得了中度成功（6,33）。为了对抗GM-CSF的自身抗体，外源性GM-CSF作为气雾剂或皮下用药已经用于几个PAP患者，总体反应率约50％（3,4,9）。不幸的是，由于根本发病机理和基因缺陷的不同，先天性PAP患者对GM-CSF的治疗没有反应（3）。

当病人WLL效果不佳或PAP（很少）已经进展到肺纤维化阶段，双肺移植可用于先天性PAP（3,34）。有报道在双肺移植后PAP出现了复发，这进一步支持了PAP是与GM-CSF循环抗体有关的一个系统性疾病（9,34）。值得注意的是，一种PAP样状态也可以出现在以前没有PAP而接受肺移植的受者身上，可能是继发于免疫抑制治疗（3,35）。现在PAP的整体存活率接近100％，但是如果患者死亡并不是PAP直接所致，那么却有可能因为呼吸衰竭（80％的病例）或肺部感染（20％）而致（3,4）。

本文档共43页；当前第24页；编辑于星期三\16点35分AFIPArchivesCaseReview

98个PAP病例在AFIP的放射病理学和肺-纵膈病理学部门被确诊（表）。在AFIP的二次会诊下，部分病例在之前已公开发表。临床信息并非总是可以找到，但许多病例都包括了临床表现，手术报告，病理报告，或出院摘要等记录。89例患者有胸片记录和28例患者做过CT扫描。影像学资料被三位胸部放射学家(A.A.F.,J.R.G.,R.D.P.)进行了回顾性分析。一位肺部病理学家(T.J.F.)和两位胸部放射学家(A.A.F.,J.R.G.)选择了大体标本照片和HE染色的切片进行了分析。

本文档共43页；当前第25页；编辑于星期三\16点35分患者的年龄从8个月到64岁不等（平均年龄38岁）。男:女大于2:1。72/98个病例可以找到临床表现的数据资料。最常见的症状是呼吸困难（59％的病例），咳嗽（54％）。平均临床发病期为4个月（3天—10年）。少见的体征和症状包括发热（13％），胸痛（11％），疲劳（10％），咯血（6％），紫绀和杵状指（4％），以及需要插管的呼吸窘迫（1％）。21例有吸烟的确切病史，但我们认为这点在许多早先的AFIP病例中明显的被低估了，患者为男性士兵。14例有明确的不同形式的吸入性接触史，包括铍，水泥粉尘，木屑，干壁，泥瓦工，防腐液，农业材料和金属粉尘。有11例并发肺部感染，其中有两例确诊为诺卡(氏)菌的肺炎、两例为隐球菌肺炎。恶性血液病（髓细胞性白血病）记载于2例。

本文档共43页；当前第26页；编辑于星期三\16点35分后前位胸片上的阴影可以表现为好几种类型。最常见的类型是网结节状阴影（26％），其次网结节状影合并实变（25％），单纯实变影（25％），单纯毛玻璃状影（17％），毛玻璃影合并网结节状影（8％）。疾病范围双侧的占所有病例的99％，单侧的占1％。大多数病例（56％）显示双侧对称性阴影，而44％表现为不对称。放射学上的阴影主要分布在肺门周围（64％的病例）和弥漫性分布（22％）或外周分布（14％）则较少见。44％的病例中肺带明显受累，下肺区受累占27％，全肺受累占25％，而上肺区受累占5％。84％的病例胸部X光显示病变呈区域性分布。在伴有一些重叠的表现情况下，73％的病例肋膈角区病变较轻，肺尖不受累占73％，外周不受累占47％。

本文档共43页；当前第27页；编辑于星期三\16点35分虽然CT上表现为铺路石征占绝大多数病例（75%），但是还是有25％的病例仅显示为毛玻璃样阴影而不伴明显小叶间隔增厚;另外表现为局灶性实变影的占46％的病例。CT上病变总是双侧的和分布类型较广：弥漫性的（71％），主要分布于中央的（14％），多灶性-片状影（11％），和主要分布于外周的（4％）。病变通常分布于整个肺区（71％），其次分布于上肺区和下肺区的均各占14%。实质阴影的范围可分为四类：占整个肺部的75％-100％（57％），50％-75％（21％），25％-50％（11％），0％-25％（11％）。无病变区的分布也有三种模式值得注意，表现上存在一定的重叠：地图样-小叶分布（54％）;分布于肋膈角区，包括膈上区域（50％）;和分布于胸膜下区域（32％）。39％的病例表现为气道不规则。29％的病例可以看到叶裂不规则或扭曲。2例CT扫描显示肺叶不张。所有的CT资料均未见到胸腔积液和淋巴结肿。

本文档共43页；当前第28页；编辑于星期三\16点35分Radiologic-PathologicCorrelationattheAFIP

虽然这种疾病最早命名且直到现在一般仍称为“肺泡蛋白沉积症”，但是脂蛋白沉积症这个名字也常常使用并能更好地描述肺泡内填充物的化学成分（2）。脂质内容物在肉眼上和显微镜上均有证据显示。在大体标本检查，PAP的受累肺实质坚实并伴有延伸到邻近正常肺组织的黄色切面。组织坚实是因为肺泡腔内被完全充满的缘故，而黄色反映了脂质的存在（图9）。

本文档共43页；当前第29页；编辑于星期三\16点35分在显微镜检查中，PAP特征性地表现为肺泡内脂蛋白样物质的沉积伴正常的或增厚的肺泡壁（图10a）。沉积物为可以溶解于胆固醇的含针状裂隙的细小颗粒状嗜酸性物质，嗜酸性细胞，泡沫状巨噬细胞，和一些细胞碎片（图10b）。过碘酸希夫染色（PAS染色）可以明显显示颗粒沉积物的存在，其在这种染色中显示为弱阳性（图10c）。虽然肺间质大多数时候是正常的，但是肺泡壁却可以因为2型肺泡细胞增生合并不同程度的慢性炎症细胞浸润及纤维化而表现为明显的异常（图10a，10b）。PAP最常见的CT特征是弥漫的磨玻璃样影和平滑增厚的小叶间隔，即所谓的铺路石征。毛玻璃样影是肺泡壁和肺泡内物质共同的密度。CT上明显的间隔线与因水肿和严重的淋巴管扩张所致的异常小叶间隔相一致（图d）。本文档共43页；当前第30页；编辑于星期三\16点35分CT上经常可以看到地图样或小叶状非受累肺组织，并与受累肺组织分界清楚（Fig11a）。小叶间隔这一物理屏障将受累与非受累肺组织清楚分开，同时可以限制肺泡内物质在次级小叶间扩散（Fig11b、c）。偶尔在CT及显微镜下可以看到散在的结节影（Fig11d），PAP确可以表现为边界清楚的结节区域（Fig11c）。

本文档共43页；当前第31页；编辑于星期三\16点35分少数PAP病例的CT图像上可以看到轻度的牵拉性支气管扩张和局限性叶裂扭曲（图12a，12b）。在这一背景下铺路石征往往是不存在或不明显的，而且肺的整个表观密度也有增高（图12c）。光镜可以发现纤维化肺泡壁和小叶间隔纤维化的证据（图12e）。纤维化的小叶间隔甚至可以表现为胸膜表面的牵拉或收缩征象（图13）。这些组织病理的发现有助于我们更好的理解CT图像上所见的气道牵拉、胸膜扭曲变形和增高的肺部阴影是由于潜在的肺间质纤维化所致，而这些在PAP中经常可见。

本文档共43页；当前第32页；编辑于星期三\16点35分本文档共43页；当前第33页；编辑于星期三\16点35分本文档共43页；当前第34页；编辑于星期三\16点35分本文档共43页；当前第35页；编辑于星期三\16点35分虽然PAP的病理鉴别诊断包括任何存在肺泡内嗜酸性物质沉积的病变，但肺水肿和肺囊虫性肺炎是最常见的因素。与PAP不同的是，水肿液缺乏颗粒性，针状裂隙，嗜酸性颗粒和泡沫巨噬细胞（图14a）。卡氏肺囊虫肺炎引起泡沫状或“蜂窝分泌物，但是在GMS染色上其特征性的病原体很容易与PAP鉴别（图14b）。在有渗出时，排除微生物感染是必须的，同时在GMS染色后加做齐-尼氏染色法可以用于排除分枝杆菌感染。本文档共43页；当前第36页；编辑于星期三\16点35分PAP确诊通常是经支气管或外科肺活检，但痰液或BAL液细胞学检查也可以有助于诊断（12）。细胞学标本中含有特征性细颗粒状蛋白质样物质，伴少量巨噬细胞或炎症细胞背景；但这些表现并不具特异性（图15）。虽然有活检材料，但排除形态学相似的疾病是至关重要的。

本文档共43页；当前第37页；编辑于星期三\16点35分Discussion在胸部X光片上，PAP典型的表现为双侧对称性的中央阴影。据我们观察，阴影多为网结节状，单独存在或合并实变影。我们的观察进一步表明了PAP影像表现的多样性（图1），包括较大部分的表现不对称的病例（图2）。在治疗肺泡灌洗应用之前的时代，AFIP例中有部分病例经过数月或数年阴影可逐渐消失，这可能反映了疾病的一种自然病程（图3）。致密的实变影，特别是伴有空洞形成的，提示合并肺炎（图4）。本文档共43页；当前第38页；编辑于星期三\16点35分在CT影像上，PAP往往存表现为明显的广泛的肺部受累。在我们观察中，我们注意到胸部X光片上阴影的程度和疾病在CT上更广的范围表现出惊人的不一致（尽管我们的观察没有被量化）。PAP突出的但非特异性的CT特征是弥漫性或多发性的铺路石征；但是有趣的是，25％的AFIP病例只表现为磨玻璃样阴影（图16）。此外，我们的观察还表明有许多类型的肺实质豁免区，包括地图样的，肋膈角区的，隔上的，胸膜下的叶裂周围的少（无）病变区（图6，16，17）。我们的小样本的灌洗后C