医学遗传学-基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应基因突变的分子细胞生物学效应前言基因突变导致蛋白功能改变基因突变引起性状改变的机制医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应前言

人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应各种成分发生相互作用细胞内成分细胞病变疾病生物理化遗传医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应第一节基因突变引起蛋白功能改变突变影响活性蛋白的生物合成突变改变了蛋白质的功能效应突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系

医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应一、突变蛋白（mutantprotein）

原发性损害(primaryabnormalities)

突变改变了蛋白质的一级结构继发性损害(secondaryabnormalities)

突变干扰多肽链的合成过程医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应突变蛋白突变与疾病的关系未知蛋白质降解的调节Tay-Sachs病蛋白质降解生物学功能Zellweger综合征、I细胞病亚单位聚合和亚细胞定位的调节胶原形成缺陷亚单位聚合、细胞定位三维空间构象Ehlers-Danlos综合征翻译后修饰LDL受体突变2型多肽链折叠多肽急性间隙性卟啉症翻译的调节地中海贫血翻译mRNA急性间隙性卟啉症转录的调节地中海贫血、HPFH转录、RNA剪切核苷酸序列病例继发性损害病例原发损害突变涉及的步骤医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应突变蛋白影响mRNA和蛋白质合成的突变影响蛋白质结构的突变影响蛋白质亚细胞的定位的突变影响蛋白质与其他因子结合的突变影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响mRNA和蛋白质合成的突变

影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷

例如：急性间隙性卟啉症血红素的合成与急性卟啉症的发生缺失医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应例如：急性间隙性卟啉症缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉症的英王乔治医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响蛋白质结构的突变

改变蛋白质结构的原发性突变

正常的构象担负特定功能的氨基酸顺序的存在医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应例如：Huntington舞蹈病医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响蛋白质结构的继发性因素-翻译后修饰缺陷例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应Ehlers-Danlos综合征医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响蛋白质的亚细胞定位的因素

影响蛋白质细胞转运的原发缺陷例如：甲基丙二氨酸尿症甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶（MMA－CoA变位酶）基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响蛋白质的亚细胞定位的因素

影响蛋白质细胞内转运的继发因素例如：I-细胞病溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应I-细胞病患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响蛋白质与其它因子结合的突变

影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变

例如：成骨不全症蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良，引起各种临床表现，甚至在围生期死亡。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷例如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）

孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、

去除的突变

影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变

例如：同型胱氨酸尿症本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应25医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应结构基因的突变降低了突变蛋白的

稳定性

许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的效应

功能丢失的突变（loss-of-functionmutation）功能加强的突变（gain-of-functionmutation）新特性的突变（novelpropertymutation）Vonwillebrand病，vWF与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离，患者损伤时，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应突变对蛋白功能的效应医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位组织特异性蛋白（tissue-specificprotein）突变

一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。

医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应持家蛋白(housekeepingprotein)突变持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系

同一基因的不同突变产生不同的临床表型同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应突变所引起的结果有时尚无法预测目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应第二节基因突变引起性状改变的机制

先天性代谢病（遗传性酶病）分子病医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应一、基因突变可引起酶分子的缺陷

结构基因突变引起的酶结构改变

①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低；④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。调节基因突变引起酶合成速度下降

医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体

致病

酶的生成和体内酶促反应医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应膜转运酶的缺陷例如：色氨酸加氧酶缺乏症

患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应色氨酸代谢示意图医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

酶缺陷导致中间产物或底物的堆积

例如：半乳糖血症医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

体内半乳糖代谢途径缺乏医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积例如：苯丙酮尿症酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏例如：白化病40医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

苯丙氨酸与酪氨酸代谢1苯丙酮尿症2尿黑酸尿症3白化病医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应酶缺陷导致反馈抑制减弱例如：先天性肾上腺皮质增生症医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应酶缺陷导致反馈抑制减弱

肾上腺皮质激素的合成医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应

21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮等性激素大量合成。医学遗传学—基因突变的分子细胞涉及的生物学效应例如：先天性肾上腺皮质增生症男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长