胃内漂浮制剂11.3

胃内漂浮剂的概况研究胃漂浮剂(floatingtablets)又称胃内滞留片、漂浮给药系统或水动力平衡系统，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。2胃漂浮剂的释药原理、分类及动力学规律胃漂浮片根据流体动力学原理设计，由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成。其释放机理根据是否含有起泡剂可分为两种：（1）含有起泡剂的制剂：当与胃液接触时，起泡剂与胃液作用生成二氧化碳，使药片开始漂浮，接着亲水性凝胶形成胶体屏障膜，控制药物释放。（2）不含起泡剂的制剂：当与胃液接触时，基质中的孔隙使药片漂浮，其他过程同（1）。目前广泛应用的是根据HBS原理，在制剂中加入亲水性聚合物，利用其与胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀、密度减小，当制剂密度小于胃液密度时，制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中。药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制。为了提高浮力，通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料。也可以加人发泡剂,遇胃酸产生气体，包裹于制剂表面的凝胶层，从而减轻制剂密度，增加浮力，同时又能增加药物的初始释放量。使其不受胃排空的影响，同时因为膨胀后的片子体积增大，难以通过幽门，故可成为长时间驻留于胃中的药物储库药物缓慢从凝胶骨架中释放，逐渐到达吸收部位而吸收，直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小才最终被排空。胃漂浮剂的制备及实例胃内漂浮片的制粒分为干法制粒和湿法制粒。湿法制粒若颗粒较细，药物的释放度会明显变快，如复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的制备过程中以目筛制粒，其释放度比较适宜。膨胀性大的亲水胶体适于全粉末直接压片或干法制粒，因为湿法制粒时会因其巨大的膨胀性而使操作变得困难，且湿法制粒粉末间的空隙较小，不利于制剂在胃内产生水化作用。缓释、速释两种颗粒混合压片制片时压力的大小对漂浮片的外观和释放度有很大影响应考虑既能使成型片剂有适当的硬度，又能使片内部保留有适当空隙以利于漂浮同时片剂表面的亲水性高分子颗粒间留有一定的空隙更利于水化。一般压片时的压力以控制在临界压力为宜，即在保持片形的前提下尽量提高片剂的持浮力。以使漂浮片具有适当的释放度。如：学者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：处方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC12，CMC-Na5，碳酸钙2，碳酸镁1.5，甘露醇1，硬脂酸镁0.5。制备工艺：将处方中原辅料分别粉碎过80目筛(硬脂酸镁过100目)，混合均匀后直接压片。实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度通片维持有效浓度的时间分别为3.5h和2.1h。如：阿替洛尔多室小片型胃漂浮片：HPMC为主要辅料，以7%碳酸氢钠为起泡剂，适量的硬脂酸镁为润滑剂，另用10%HPC的乙醇溶液作为粘合剂，以湿法制粒压片制备直径为3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以70∶30的比例作为包衣材料，以苯二甲酸二乙酯为增塑剂，用空气悬浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片装入明胶胶囊。本品是多室小片，与普通的单室胃漂浮片相比能够避免发生药物突释，改善释放的重现性。如李晓芳等研究的阿司匹林微球的制备：称取乙基纤维素适量溶解在10mL二氯甲烷-乙醇（体积比1∶1)的混合溶剂中,将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)溶于50mL的水中,将有机相加入水相,在一定速度下搅拌1h。制得的微球抽滤,水洗,40干燥即得。如边佳明等研究的克拉霉素胃漂浮小丸的制备及其体外释药研究普通小丸的制备2%海藻酸钠水溶液50ml(超声脱气，冷藏放置24h后使用)，分别加入一定量克拉霉素混匀，使之与海藻酸钠的比例分别为1∶1，1.5∶1和2∶1，将该混悬液通过0.7mm内径的注射器针头于室温下逐滴滴入2%CaCl2溶液(w/v)，同时轻晃接收容器，白色半透明小珠瞬时形成,针头距CaCl2溶液液面的高度始终固定在10cm。成丸后继续交联10min，滤出，蒸馏水洗1次，30℃真空干燥24h。乳化法制备可漂浮小丸无气泡2%海藻酸钠水溶液50ml，分别加入一定量的液体石蜡,使之与水相的比例分别为1：10、2∶10和3∶10(简称1份、2份、3份)，在少量吐温280的辅助下，1000r/min，15min成乳(镜下观察乳滴直径在10μm左右，粒径分布均匀)，再加入不同量克拉霉素混匀。之后的制备方法同普通小丸,形成乳白色小丸漂浮在CaCl2溶液上。包衣小丸的制备包衣液用4%的EC乙醇溶液(w/v，内含不同量PEG6000做致孔剂)，每10ml包衣液含200mg蓖麻油。已称重的载药小丸置于20ml烧杯中,间歇将包衣液通过喷雾器喷入烧杯，同时用细玻棒搅动小丸,整个过程在通风厨中进行，直至该批小丸增重10%。得到的干燥包衣小丸置于干燥器保存。胃漂浮片漂浮性能的影响因素胃漂浮制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂浮效果，能否延长胃内滞留时间。影响胃漂浮片漂浮性及药物释放的主要因素有：材料的选择、制备工艺、生理因素等。4.1材料的选择凝胶层的形成是片剂产生漂浮性和缓释作用的前提。理想的胃漂浮片要求亲水凝胶材料有合适的水化速度使起浮时间短而漂浮持续时间长。对于起浮时间而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能够缩短起浮时间；对于漂浮持续时间而言，大分子量材料水化膨胀形成的胶体屏障粘度较大，其溶蚀过程也较慢，有利于延长滞留时间，提高漂浮性能。所以可以根据实验要求，选用不同的凝胶材料，并适当添加一些填充剂，以达到适宜的释药速率。制备亲水凝胶制剂的关键是选择适宜的高分子材料。Gerogiannnia等认为水凝胶材料相对分子质量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建议选择相对分子质量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。亲水凝胶有天然与合成两大类。常用的天然高分子材料有阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖等。合成的高分子材料有纤维素衍生物类，如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素胃内滞留漂浮技术属现代药物缓释、控释技术,将这种技术应用于疗效好、毒副作用低的中药领域，既可充分发挥中药长于治疗慢性病的优势