内酰胺类抗生素复方制剂的技术评价指导原则

一、一般原则对于含B-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：（一） 对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。1、 应有充分的立题依据。1） 拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生B-内酰胺酶而引起；2） 拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；3） 拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。2、 应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。1） 药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；2） 毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。3、 应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。（二） 对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。1、 应有充分明确的增加新配比的理由。2、 临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。3、 临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。二、具体技术要求（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。2、 提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。3、 提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。4、 耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产B-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。5、 药效学试验5.1抑酶试验选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的B一内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对B一内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。5.2体外抗菌试验在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。试验菌株：由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产B一内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。体外抗菌活性的判断标准与指标：根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。5.3体内抗菌试验针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比（包括拟选配比两侧相邻的配比），在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。5.4阳性对照药的选择：体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。6、 毒理试验通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。7、 临床试验7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：（1） 符合组方中抗生素单药的适应症范围；（2） 使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。1、 提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。2、 提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。3、 通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其