多肽类抗生素课件

简介：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100公斤至1000吨（如杆菌肽）以上。肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物（即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的β—内酰胺类和多肽内酯类的放线菌素等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生，少数由真菌产生。特别重要的是芽孢杆菌（Bacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨基酸（如β—内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成)出一系列紧密相关的肽抗生素。天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸。如D—氨基酸，β—氨基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。在化学结构上，仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具有抗G+、G-和肿瘤作用。1第一节多肽类抗生素的特征和分类一、特征：多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同，具有以下特征：1、分子量比一般蛋白质小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之间。2、动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见。而常常出现一些在结构和立体化学上不寻常的氨基酸（如含S的复杂杂环的不饱和的N—甲基化的亚胺或β—氨基酸。特别是脯氨酸衍生物。其最大特点是含有D—氨基酸。有时在同一分子中，含有同一氨基酸的D—和L—两种构型）。3、常含类脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。4、含有一般肽类里罕见的结构（如由4~16个氨基酸构成大环结构，环孢菌素），异乎寻常的是却没有游离的氨基和羧基。在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向。从而会出现大环中还有小环。5、以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已成为一个规律。差别仅一个或若干个氨基酸不同，或仅非氨基酸组成部分有微小差异。6、正是由于以上这些特点，肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解。7、在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难。2二、分类3三、重要的肽类抗生素介绍1、线状a.短杆菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15个氨基酸组成。b.博来霉素(Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的碱性水溶性糖、肽复合物。我国70年代试制成功。71年投产，当时定名为争光霉素。78年通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分A、B两组共13个组分）。2、短杆菌酪肽(环状)。有三种组分，分为A、B、C。环状多肽类抗生素主要为抗G+菌，若游离—NH2增加时，抗G-效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过1000吨。3、放线菌素（actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键（有20多种）。由2个多肽链+发色团（吩嗪），具抗癌作用，又称更生霉素4、缬氨霉素（valinomycin）属酯肽化合物，由α—氨基酸和α—羟基酸交替组成。是生化研究用的产品，成为生化研究工具。5、环孢菌素（CyclosporinA）由11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作为机体免疫抑制剂，是目前器官移植的首选药物。总之，多肽类抗生素毒性一般较大，主要会引起神经毒性和肾毒性。比较典型的要算多粘菌素。在生产技术上具有代表性。因此列为工艺介绍的代表。4第二节环肽类抗生素通用名产生菌抗菌谱作用机制给药途径副作用发现年杆菌肽(Bacitracin)Bacilluslicheniformis

G(+)细菌，G(-)球菌，钩端螺旋体与焦磷酰脂结合，抑制脱磷酸反应含片，外用软膏或散剂1945短杆菌肽S(GramicidinS)B.brevis

G(+)和G(-)细菌表面活性剂作用，破坏细胞膜功能复方外用软膏1939多粘菌素B(PolymixinB)B.polymixa

含铜绿假单胞菌的G(-)细菌与磷脂酰乙醇结合，促进细胞膜磷脂分解口服，外用，点眼，局部注入肾功能障碍1947粘杆菌素*(Colistin)B.colistinus

同上同上口服肾功能障碍1950卷曲霉素(Capreomycin)

Streptomycescapreolus

结核菌抑制细菌蛋白质合成肌肉注射肾功能障碍1961恩维霉素**(Enviomycin)Streptoverticilliumgriseoverticillatus

G(+)和G(-)细菌，结核菌与细菌核蛋白体50S和30S亚基结合肌注或静脉点滴肾和第8脑神经障碍1968*又称多粘菌素E，**以前称作“结核放线菌素(Tuberactinomycin)”5多粘菌素和粘杆菌素的化学结构6卷曲霉素的化学结构卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)

7恩维霉素的化学结构R=OH（恩维霉素N）或

H（恩维霉素O）8第三节糖肽类抗生素——概述（一）糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）。9糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链球菌等G+细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于MRSA感染，一般为三线用药。这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由MRSA引起的败血症，但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、MRSA引起的肠炎和艰难梭菌(Clostridiumdifficile)引起的伪膜性大肠炎。糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8对脑神经障碍、过敏样症状等副作用。目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(N-demethylvancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)和拉莫拉宁(ramoplanin)。10万古霉素(R=CH3)与去甲万古霉素(R=H)

由东方拟无枝酸菌(Amycola-topsisorientalis)发酵生产糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。11糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。12替考拉宁A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸；A2-2，R=8-甲基壬酸；A2-3，R=正癸酸；A2-4，R=8-甲基癸酸；A2-5，R=9-甲基癸酸(由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsiscoloradensis发酵生产)13拉莫拉宁A2

(RamoplaninA2)

(R=，

R=二糖)

由游动放线菌(Actinoplanesspp)发酵生产，口服治疗肠道VRE感染症。14开发中的新糖肽类抗生素——Oritavancin(LY333328)半合成糖肽类抗生素，静脉注射,用于治疗由革兰氏阳性细菌包括MRSA和VRE引起的皮肤和软组织感染。C86H97Cl3N10O26=1793.115名词解释MRSA——methicillin-resistantStaphylococcusaureus——抗甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE——methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis——抗甲氧西林表皮葡萄球菌VRSA——vancomycin-resistantStaphylococcusaureus——抗万古霉素金黄色葡萄球菌VRE——vancomycin-resistantenterococci——抗万古霉素肠球菌MDR——multidrugresistance——多重抗药（对多种抗生素具有抗药性）或交叉抗药R因子——耐药因子，是存在于质粒上的易于传播的耐药基因16C88H102Cl2N10O27

=1802.71开发中的新糖肽类抗生素——Dalbavancin(BI-397)

新型半合成糖肽类抗生素，对革兰氏阳性细菌包括MRSA、MRSE和VRE有很强的杀菌作用，用于替代万古霉素17第四节链阳菌素类抗生素——概述链阳菌素(Streptogramin)是1953年发现链霉菌产生的复合肽内酯类抗生素，它由抗菌因子链阳菌素A和辅助因子链阳菌素B组成。后来，又先后发现蜜柑霉素(Mikamycin)、原始霉素(Pristinamycin)、春霉素(Vernamycin)、维及尼霉素(Virginiamycin)等同类抗生素，统称为链阳菌素类抗生素(Streptogramins)。目前临床应用的链阳菌素类抗生素仅有由原始霉素IIa半合成得到的达佛斯汀(Dalfopristin)和由原始霉素Ia半合成得到奎奴斯汀(Quinupristin)以70/30比例组成的混合物——昔奈西得(Synercid)。达佛斯汀与细菌核蛋白体的50S亚基结合，而奎奴斯汀与大环内酯抗生素的作用机制相同，达佛斯汀还同时能改变核蛋白体的结构使其对奎奴斯汀更敏感，因此两种复合成分具有显著的协同作用。昔奈西得对粪肠球菌以外的G(+)细菌和摩拉氏菌、奈瑟氏菌等G(-)细菌以及枝原体、军团菌等有很好的杀菌活性。昔奈西得为静脉给药。链阳菌素与大环内酯抗生素呈交叉耐药，耐药菌主要为葡萄球菌和某些肠球菌。18达佛斯汀与奎奴斯汀的化学结构达佛斯汀(dalfopristin)奎奴斯汀(quinupristin)

19第五节脂肽类抗生素目前临床上应用的脂肽类抗生素只有具有环脂肽结构的潜霉素(Daptomycin，也音译为达普托霉素)，它是由玫瑰孢链霉菌(Streptomycesroseosporus)发酵产生的，可使细菌细胞膜去极化，从而破坏其传输功能。潜霉素对厌氧菌以外的G+细菌有很强和迅速的杀菌活性，并有较长的呈剂量依赖性的后抗菌效应，但对G−细菌无效。由于独特的杀菌机制，细菌对潜霉素极少产生抗药性，且与其他抗生素无交叉抗药性，故用于MRSA、VRE及抗青霉素肺炎链球菌(PRSP)的感染及其他严重的G+细菌感染。

潜霉素与庆大米星对葡萄球菌和肠球菌有协同作用。

潜霉素对骨骼肌、肾、胃肠道及神经系统有某些副作用，但停药后可恢复。减少给药次数可降低其副作用。

潜霉素为静脉给药。20潜霉素(daptomycin)的化学结构

分子式：C72H101N17O26分子量：1620.7221潜霉素(daptomycin)的化学结构22潜霉素(daptomycin)对细菌细胞膜的作用机制23多粘菌素和粘杆菌素的化学结构第六节多粘菌素的生产24第六节多粘菌素的生产1、多粘菌素的理化性质由多粘杆菌所产生。由多中氨基酸和脂肪酸组成的一簇碱性多肽类抗生素（1）药理：在已知抗生素中，多粘菌素对G－作用最强（由G－引起的脑膜炎，等），特别是它能抑制其他抗生素几乎没有作用的绿脓杆菌，且不产生抗药性。（2）毒性：a、对中枢神经，肾脏有影响，临床表现为晕眩，共济失调，腿软等。b、注射时局部产生红肿，疼痛，B.E毒性最小，疗效最高。c、当与甲醛，亚硫酸氢钠反应，形成NaN－磺甲基衍生物（－NHCH2SO3Na）时，注射时就不会疼痛，活性保持。25（3）结构：A、由10肽组成，含有一个7元环B、A.B.E为5价，D为4价

C、B.E含羟基氨基酸较少，游离碱水溶性小；

A.D含羟基氨基酸较多，游离碱水溶性大。（4）物性：白色粉末，无气味，味苦，有引湿性。pH2.0～7.0时稳定。pH>7.0很快失效，失效时仅发生立体结构改变或分子内重排，与酰化剂作用同时失效。（5）效价基准：多粘菌素B游离碱理论效价定为10000u/mg，E定为30000u/mg262、多粘菌素的菌种和发酵（1）产生菌为多粘性菌：无芽孢的变株产量低，经过热处理可提高抗生素的产量，每一菌种产生一种多肽类抗生素，可连接不同的脂肪酸如B1和B2，E1和E2等（2）发酵：过程可分为三个不同的发酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成期，在生产上要在芽孢形成之前放罐，周期一般为36～40个小时。要点：（1）单一碳源时多糖比单糖或双糖好。复合碳源时玉米粉加糊精最好（2）有机酸类能刺激多粘性菌E的产生，提高产量；而且奇数碳的酸比偶数碳的酸好。（3）尿素对E的生产效果较好。花生饼粉。黄豆饼粉较差。而硫酸氨更优于尿素。（4）最适合pH＝5.5～6.2（E）可用氨水调节。综合以上要点可以看出，以多糖＋简单氮源较好。

273．生物合成机制本类抗生素生物合成机制还未搞清楚。不过有一点可以肯定，它与蛋白质的合成无多大关系。理由是：（1）以L-苏氨酸-C14进行示踪试验，发现：氯霉素、放线菌素D、嘌呤霉素等抑制标记物掺入蛋白质，而刺激E的形成。（2）加入0.1mg分子的D-亮氨酸或D-苯丙氨酸，抑制D的生产，但对生长无影响，而加入5倍量的L-亮氨酸，