生物制剂和小分子制剂与炎症性肠病患者慢性乙型肝炎病毒再激活的研究进展

2022生物制剂和小分子制剂与炎症性肠病患者慢性乙型肝炎病毒再激活的研究进展(全文)摘要生物制剂和小分子制剂的应用改善了炎症性肠病(IBD)患者的预后，但其引起机会性感染的风险不容忽视。我国为乙型肝炎病毒(HBV)感染高发国家，研究显示IBD患者HBV感染率高于健康对照者，而生物制剂和小分子制剂的应用可能会增加HBV携带者病毒再激活的风险。本文主要讨论不同生物制剂和小分子制剂对HBV再激活的机制和风险，分析其对HBV疫苗的影响，总结国内外指南对IBD患者接受生物制剂治疗时HBV感染筛查和治疗的建议，以期提高临床医师对生物制剂治疗背景下慢性HBV感染的认识。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一类病因尚未明确的免疫相关的慢性肠道疾病。随着对IBD认识的提高，IBD药物治疗进入生物制剂和小分子制剂治疗时代。肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a，TNF-c)抑制剂是最早被应用于IBD治疗的生物制剂，也是IBD治疗中应用最广泛的生物制剂。近年来，针对IBD不同靶点的生物制剂和小分子制剂开始应用于临床，目前经验较多的包括整合素o4P7抑制剂、白细胞介素(interleukinIL)-12/IL-23抑制剂和Janus激酶(Januskinase,JAK)抑制剂等。随着生物制剂和小分子制剂的广泛使用，IBD患者预后得到显著改善，但真实世界和临床试验研究提示，药物引起的机会性感染也不容忽视，而其中乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染值得关注。HBV感染是全球公共卫生领域难题，全世界有＞3.5亿人感染HBV，每年有＞60万人死于慢性HBV感染［1］。我国是HBV感染高发国家，据统计，26年全国人群HBV抗体阳性率为50.09%，1~59岁人群乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsA携带率为7.18%［2］。我国一项回顾性研究分析比较了714例IBD患者与22373名健康对照者的HBV感染率，结果显示IBD患者中HBV现症和既往感染率为40.62%，高于非IBD人群(27.58%)［3］。西班牙一项研究总结了接受TNF-a抑制剂治疗的89例HBsAg阳性患者的资料，发现其中35例(39%)出现HBV再激活，提示TNF-a抑制剂提高了HBV携带者出现HBV再激活的概率［4］。目前部分文献探讨了TNF-a抑制剂与HBV再激活的相关性［4,5，但新型生物制剂和小分子制剂与HBV再激活的关系尚不明确。因此，本文拟讨论不同生物制剂的应用与HBV再激活的关系，分析不同生物制剂对HBV疫苗应答效能的影响，并总结目前指南和共识对IBD患者接受生物制剂治疗时HBV筛查、预防和治疗方面的建议，以期提高临床医师对生物制剂治疗背景下慢性HBV感染的认识，降低不良预后的发生风险。1、HBV再激活的机制HBV作为固有免疫的诱导因子之一，其在机体内激活的过程如下：病毒DNA进入肝细胞核内形成共价闭合环状DNA，作为转录模板；同时，HBV复制过程产生HBsAg和病毒粒子，被机体抗原呈递细胞识别。在急性感染期，机体免疫反应会高效清除HBV，但当机体在急性期未彻底清除HBV时，HBV则在机体形成持续性感染，即慢性期。当机体免疫应答与病毒复制平衡时，病毒扩散至新的宿主细胞的过程受到抑制，处于非活化状态，病毒感染进入潜伏期。然而，当机体处于免疫抑制状态，致使免疫应答减弱伽使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物)时，潜伏期的HBV重新活化、复制，再次导致急性疾病的发生，即HBV再激活［6］。既往研究提示多种细胞因子在抑制HBV复制方面起重要作用，如a干扰素、Y干扰素、TNF-a和IL-12。HBV感染机体后，刺激巨噬细胞分泌TNF-a等细胞因子，进一步激活HBV特异性细胞毒性CD8+T细胞，从而抑制HBV复制，促进HBV清除［6］。近期研究发现，TNF-a与a干扰素和Y干扰素类似，亦可激活机体载脂蛋白信使RNA编辑酶催化多肽家族发挥抗病毒作用［1,7。IL-12同样对HBV的控制和清除起关键作用。有研究提示，IL-12可诱导辅助性丁细胞(helperTcell,Th分化，增强自然杀伤细胞(naturalkillercell,细胞)和HBV特异性CD8+T细胞的细胞毒性，进一步上调TNF-a和Y干扰素等细胞因子水平，从而抑制HBV复制，促进HBV清除［8］。不同生物制剂和小分子制剂治疗下HBV再激活的机制和风险1.TNF-a抑制剂：TNF-a是一种涉及系统性炎症的细胞因子，主要由巨噬细胞分泌产生，为病原体入侵机体时参与免疫防御的促炎细胞因子之一，参与介导包括IBD在内的多种自身炎症性疾病的发生和发展。TNF-a抑制剂通过抑制TNF-a发挥治疗IBD等疾病的作用，目前认为该类药物导致HBV再激活的可能机制包括2个方面，一是通过抑制TNF-a导致HBV再激活，二是通过减少T细胞激活间接导致HBV再激活。意大利一项研究分析了146例有HBV感染史的类风湿关节炎（rheumatoidarthritisRA）患者，所有患者均接受TNF-a抑制剂治疗，且治疗前未进行预防性抗病毒治疗。该研究剔除了HBsAg阳性和HBV-DNA阳性的患者，对所有患者随访1年，未发现HBV再激活［5］。此外，有研究通过数据库检索总结了257例接受TNF-a抑制剂治疗的包括RA、脊柱关节炎、银屑病和IBD患者在内的慢性乙型肝炎患者资料。在89例HBsAg阳性患者中，35例（39%）出现HBV再激活并且应用预防性抗病毒治疗的患者HBV再激活风险明显低于未行预防性抗病毒治疗的患者（23%比62%）;而在168例仅乙型肝炎核心抗体（hepatitisBcoreantibody，HBcAb）阳性的患者中，9例（5%）出现HBV再激活，该9例患者均未进行预防性抗病毒治疗［4］。舒慧君等［9］研究显示，2例接受英夫利昔单抗治疗的HBsAg阳性IBD患者中，1例未行预防性抗病毒治疗的患者出现HBV再激活。上述研究结果表明，在HBsAg阳性的患者中使用TNF-a抑制剂发生HBV再激活风险较高，提示在HBsAg阳性患者中应用预防性抗病毒治疗有助于降低HBV再激活风险。IL-12/IL-23抑制剂：IL-12/IL-23通过激活固有免疫和适应性免疫参与IBD的发病过程，IL-12/IL-23抑制剂如乌司奴单抗）通过减少IL-12/IL-23来抑制机体免疫反应，从而减轻肠道炎症反应［10］。由于IL-12在抑制HBV复制和清除HBV方面有重要意义［7］，因此，乌司奴单抗可能通过抑制IL-12增加HBV再激活风险。乌司奴单抗还可同时抑制IL-23,有研究显示，在HBV相关肝功能衰竭患者的Th17和树突状细胞中，IL-23高表达与炎症程度和肝脏损伤程度呈正相关［11］，但抑制IL-23对预防HBV再激活是否有益仍需更多研究证实。研究提示IBD和银屑病均为免疫介导的慢性复发性疾病，两者有多个相似的遗传易感位点，在发病机制上有一定的相似性［12］，因此，银屑病患者中的相关研究对IBD患者有一定参考价值。有研究回顾了28例接受乌司奴单抗治疗的有HBV感染史的银屑病患者的资料，结果显示12例HBsAg阳性患者中2例出现HBV再激活，10例仅HBcAb阳性患者中1例出现HBV再激活［13］。另一项针对接受乌司奴单抗治疗的有HBV感染史的银屑病患者的回顾性研究结果显示，10例HBsAg和HBcAb双阳性患者中，2例接受预防性抗病毒治疗的患者未出现病毒再激活，余8例未接受预防性抗病毒治疗的患者中2例患者出现HBV再激活；54例仅HBcAb阳性的患者均未接受预防性抗病毒治疗，随访期间仅1例出现HBV再激活［14］。有研究汇总分析了接受乌司奴单抗治疗28例HBsAg阳性的银屑病患者的资料，其中15例未接受预防性抗病毒治疗的患者中4例出现HBV再激活，而13例接受预防性抗病毒治疗的患者均未出现HBV再激活［13］。目前乌司奴单抗应用于HBV感染者中的临床研究较少，暂无乌司奴单抗应用于IBD合并HBV感染史患者的临床数据，但结合在银屑病中的研究结果，仍建议HBsAg阳性的患者在应用乌司奴单抗时需警惕HBV再激活。整合素EP7抑制剂：既往研究提示，90%以上的肠黏膜淋巴细胞表达整合素o4P7,整合素04。7可降低淋巴细胞在高内皮微静脉的滚动速度，并与消化道黏膜的高内皮微静脉表面黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosaladdressincell-adhesionmolecule-1,MAdCAM-1)结合，促使淋巴细胞迁移至黏膜固有层，参与肠道炎症反应［15,16］。而整合素EP7抑制剂仗维得利珠单抗)可与整合素E07异二聚体特异性结合，阻断活化的整合素*。7与MAdCAM-1结合，进一步阻止T淋巴细胞迁移至肠道炎症区域。一项综合6项维得利珠单抗临床试验的安全数据综合分析研究提示，与安慰剂组相比，维得利珠单抗治疗组机会性感染风险未增加，且严重感染的发生率相近［17］。另一项研究提示接受维得利珠单抗治疗患者总体机会性感染的风险较低［(0.7~1.0)/1患者年］，但胃肠道相关感染的风险高于安慰剂组;在1429例HBV和或)丙型肝炎病毒既往或现症感染患者中均未发现病毒再激活，但该研究并未说明这些患者是否进行预防性抗病毒治疗［18］。目前对于维得利珠单抗HBV再激活的研究较少，但整合素*07抑制剂作为肠道选择性生物制剂，从机制角度和真实世界研究看似乎均未增加HBV再激活风险。JAK抑制剂：JAK-信号转导及转录激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscriptionSTAT）通路是IBD炎症反应通路之一。细胞因子受体通过与JAK单体结合促使JAK磷酸化，进一步将信号传递给下游转录因子STAT，从而参与各种疾病的发生和发展。目前研究提示JAK3与抗病毒免疫和炎症反应密切相关。JAK抑制剂如托法替尼可有效抑制JAK3，对JAK1和JAK2也有一定抑制作用）可促进浆细胞样树突状细胞凋亡，使a干扰素产生减少，同时其可抑制a干扰素信号通路，从而抑制a干扰素对HBV的抗感染作用［19］。目前尚无托法替尼应用于合并HBV感染的IBD患者的研究，鉴于IBD与RA在遗传易感性和发病机制上存在重叠，且目前两者多个治疗靶点相同［20］，RA患者应用托法替尼的临床数据可提供一定参考。一项回顾性研究纳入了81例有HBV感染史的RA患者，其中6例患者HBsAg阳性，75例患者HBcAb阳性；所有患者中，2例HBsAg阳性且未接受预防性抗病毒治疗的患者出现HBV再激活［21］。另一项研究回顾性纳入了托法替尼治疗的8例HBsAg阳性和64例HBcAb阳性的RA患者，所有患者中仅2例HBsAg阳性患者在治疗期间接受了预防性抗病毒治疗；该研究中位随访时间为9.5年，随访期间HBsAg阳性患者中有2例未接受预防性抗病毒治疗的患者出现HBV再激活，HBcAb阳性患者中仅2例出现HBV再激活［22］。结合在RA中的研究结果，推测HBsAg阳性IBD患者应用托法替尼后出现HBV再激活的风险较高，因此，积极给予预防性抗病毒治疗对预防HBV再激活至关重要。不同生物制剂对HBV疫苗的影响HBV疫苗是目前预防和控制HBV传播最有效的措施，但仍有5%~10%的健康人接种HBV疫苗后呈无应答状态。HBV疫苗成分主要为HBsAg,注射后机体免疫过程类似HBV感染过程，最终诱导浆细胞产生和分泌乙型肝炎表面抗体(hepatitisBsurfaceantibodieH,BsAb)，发挥保护作用。目前研究认为抗原特异性B细胞和T细胞在HBV疫苗抗体应答过程中起重要作用，TNF-a抑制剂抑制机体T细胞免疫应答，而IL-12/IL-23抑制剂通过抑制IL-12和IL-23间接抑制T细胞免疫应答，因此应用TNF-a抑制剂和IL-12/IL-23抑制剂理论上均可降低HBV疫苗应答率。一项前瞻性研究［23］和一项回顾性研究［24］结果均提示，使用TNF-a抑制剂的IBD患者HBV疫苗应答率较未使用的患者更低。另一项研究发现，使用免疫调节剂治疗的患者包括83例银屑病、12例克罗恩病、6例RA、3例溃疡性结肠炎、3例化脓性淋巴结炎、1例白塞综合征、1例强直性脊柱炎)HBV疫苗应答率低于免疫功能正常的患者，但接受乌司奴单抗治疗的患者HBV疫苗应答率高于接受英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗的患者，具体机制尚未明确［25］。一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，给予维得利珠单抗的健康志愿者与给予安慰剂的健康志愿者HBV疫苗应答率比较差异无统计学意义，故整合素a407抑制剂可能不影响机体对HBV疫苗的应答［26］。目前指南推荐生物制剂治疗下的HBV筛查和治疗我国2021年《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》［27］和2021年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(EuropeanCrohn'sandColitisOrganization，ECCO)指南［28］均推荐接受TNF-a抑制剂、乌司奴单抗、维得利珠单抗等生物制剂治疗之前均需筛查HBV感染情况，包括血清HBV标志物和肝功能。在合并HBV感染的IBD