曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究演示文稿

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究演示文稿本文档共125页；当前第1页；编辑于星期二\2点22分优选曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究本文档共125页；当前第2页；编辑于星期二\2点22分声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。T-DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市仅供医学、药学专业人士参考2015，10－Herceptin-ACE-2013,10本文档共125页；当前第3页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第4页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第5页；编辑于星期二\2点22分H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC(N=222)1或多个化疗方案治疗后复发的MBC3+/2+HER2过表达可评估疾病体力状态良好平均年龄(岁)(范围)50(28-81)高加索裔(%)85HER2过表达3+(%)78淋巴结阳性4个(%)49入组时3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)94/71/57中位无病间期(月)17CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.本文档共125页；当前第6页；编辑于星期二\2点22分研究终点主要研究终点：ORR次要研究终点：反应持续时间：第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗本文档共125页；当前第7页；编辑于星期二\2点22分H0649g：中位随访12.8m-ORRCobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.IHC3+亚组的总缓解率IHC2+亚组

(18%vs.6%，P=0.06)本文档共125页；当前第8页；编辑于星期二\2点22分H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS1。CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.2。SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0个月时间(月)中位TTP：3.1个月中位TTF：2.4个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.1个月ITT人群中位OS13个月IHC3+中位OS达16.4个月

2本文档共125页；当前第9页；编辑于星期二\2点22分H0649g：曲妥珠单抗单药治疗中度重度不良事件>10%的患者(%)0204060轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发热乏力疼痛CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.本文档共125页；当前第10页；编辑于星期二\2点22分H0649g：曲妥珠单抗单药治疗CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.输液相关症状020406080100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发热寒战症状不良事件发生率(%)首次输注后续输注本文档共125页；当前第11页；编辑于星期二\2点22分H0649g：小结在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二/三线治疗的II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗的起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PD在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15%缓解者中位TTF11个月，这些患者既往化疗TTF5.4个月研究还显示：HER2表达越高疗效越显著，ORR达到18%，中位生存期16.4个月CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10.本文档共125页；当前第12页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第13页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗+CT－研究设计与入组P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2IHC2+/3+无CT治疗MBC可评估疾病KPS>60%既往无蒽环类既往有蒽环类患者(n=469)CT=化疗;H=曲妥珠单抗;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.本文档共125页；当前第14页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌既往未接受针对MBC的化疗HER2表达3+/2+可评估病灶体力状态良好SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2本文档共125页；当前第15页；编辑于星期二\2点22分研究终点SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间本文档共125页；当前第16页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合化疗－基线特征SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.本文档共125页；当前第17页；编辑于星期二\2点22分H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)<0.0010.51(0.41-0.63)<0.0010.62(0.47-0.81)<0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)<0.0010.58(0.47-0.70)<0.0010.67(0.52-0.86)<0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)本文档共125页；当前第18页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)PFS(%)P<0.001本文档共125页；当前第19页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)时间(月)PFS(%)P<0.0010204060801000510152025本文档共125页；当前第20页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)时间(月)PFS(%)P<0.001本文档共125页；当前第21页；编辑于星期二\2点22分H0648g：联合曲妥珠单抗后

显著改善缓解率和缓解时间化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值<0.0010.02<0.001中位缓解持续(月)9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.本文档共125页；当前第22页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)OS(%)P=0.0460204060800510152025100本文档共125页；当前第23页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC----OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC

(n=138)时间(月)OS(%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16本文档共125页；当前第24页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇----OSP+H(n=92)P

(n=96)时间(月)OS(%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.本文档共125页；当前第25页；编辑于星期二\2点22分H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇－OS(IHC3+亚组)SmithIE.AnticancerDrugs2001;12(Suppl4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60.80.40.20 05101520 2530354045时间(月)OSHP(n=68)P(n=77)本文档共125页；当前第26页；编辑于星期二\2点22分安全性分析：

SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792各亚组中超过10%患者出现过的不良反应事件本文档共125页；当前第27页；编辑于星期二\2点22分H0648g：小结临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效。总缓解率由32%增加到50%，整体中位生存期由20.3月延长至25.1月1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC的二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用的一线方案首先在美国被批准，随后陆续有72个国家接受了上述用药方案SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.本文档共125页；当前第28页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第29页；编辑于星期二\2点22分M77001：多西他赛曲妥珠单抗的II期临床研究

研究设计MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HER2阳性MBC

(IHC3+和/或FISH+)n=188多西他赛*

100mg/m2q3wx6多西他赛

100mg/m2q3wx6曲妥珠单抗4mg/kg起始剂量,

2mg/kg/w直至PD+多西他赛组患者进展后可交叉接受曲妥珠单抗治疗2例患者未接受药物治疗n=92n=94本文档共125页；当前第30页；编辑于星期二\2点22分M77001：研究终点主要总缓解率(ORR)次要安全性疾病进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)缓解时间(DR)1年生存率总生存(OS)MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.本文档共125页；当前第31页；编辑于星期二\2点22分M77001：主要入组标准HER2阳性(IHC3+和/或FISH+)MBCIHC2+起初是允许的(1999.7–2000.8)女性18–70岁ECOGPS≤2预计生存时间至少12周LVEF>50%至少一个可测量病灶骨髓、肝肾功能在正常范围无化疗治疗MBC无紫杉类治疗或抗HER治疗MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.本文档共125页；当前第32页；编辑于星期二\2点22分M77001：基线特征MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年龄(岁)52(32-80)55(24-79)HER2状态IHC3+和/或FISH+/其他*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受体状态(%)ER+和/或PgR+38(41)53(56)ECOG(中位，范围)0(0-4)0(0-2)转移(中位，范围)

每位患者病灶数4(1-12)4(1-12)

每位患者病灶部位数2(1-5)2(1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其他(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治疗(%)

化疗/蒽环类/内分泌/放疗71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC2+/FISH–；1例患者IHC0/1+/FISH未知(多西他赛单药组)本文档共125页；当前第33页；编辑于星期二\2点22分M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORRMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评估HD(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未评估（%）07本文档共125页；当前第34页；编辑于星期二\2点22分M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛的

ORR显著获益见于所有亚组MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.多西他赛更好曲妥珠单抗+多西他赛更好无差异全组可测量疾病与IHC3+/FISH阳性既往无蒽环类既往蒽环类<50岁³50岁无病间期<24个月无病间期³24个月1–2个转移器官部位>2个转移器官部位内脏(肺或肝)转移 无内脏转移ER和/或PgR阳性ER和PgR阴性/未知ECOGPS0ECOGPS³10.1110100本文档共125页；当前第35页；编辑于星期二\2点22分M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFSRocheDataonfile.*ITT人群，截止到12个月HD(n=92)：中位10.6个月D(n=94)：中位5.7个月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001时间(月)PFS本文档共125页；当前第36页；编辑于星期二\2点22分M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OSMartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：中位31.2个月D(n=94)：中位22.7个月P=0.0325时间(月)OS本文档共125页；当前第37页；编辑于星期二\2点22分M77001亚组分析:

更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.本文档共125页；当前第38页；编辑于星期二\2点22分M77001：TTP，缓解持续时间HD(n=92)D(n=94)P值中位缓解持续(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.本文档共125页；当前第39页；编辑于星期二\2点22分M77001：3/4级非血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)脱发106虚弱106恶心01腹泻52周围性水肿12感觉异常02呕吐32发烧11便秘20肌痛333/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)关节痛40皮疹10乏力33粘膜炎24红斑10厌食20头痛51流泪增加10鼻出血00本文档共125页；当前第40页；编辑于星期二\2点22分M77001：3/4级血液毒性MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3/4级不良事件发生率(%)HD(n=92)D(n=94)贫血11血小板减少00白细胞减少2015中性粒细胞减少3222发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少脓毒症2317本文档共125页；当前第41页；编辑于星期二\2点22分M77001：心脏安全性总结入组时LVEF>50%LVEF下降>15%的发生比例：研究组17%vs.对照组8%联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.LVEF=左室射血分数本文档共125页；当前第42页；编辑于星期二\2点22分M77001：小结曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提高ORR、缓解持续时间、TTP、TTF治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.本文档共125页；当前第43页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM）曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第44页；编辑于星期二\2点22分HER2+FISHTH：q3w×8周期TCH

：q3w×8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75mg/m2

卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100mg/m2→6mg/kgq3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw→6mg/kgq3w直至疾病进展主要终点：至疾病进展时间(TTP)次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG007研究ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56本文档共125页；当前第45页；编辑于星期二\2点22分TTP：至疾病进展时间BCIRG007研究的疗效分析：

TCH组的至疾病进展时间与TH组相似本文档共125页；当前第46页；编辑于星期二\2点22分BCIRG007:PFS

PFS：无疾病进展时间TCH组的无疾病进展时间与TH组相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56本文档共125页；当前第47页；编辑于星期二\2点22分BCIRG007:OSOS：总生存时间TCH组的总生存率与TH组相似ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56本文档共125页；当前第48页；编辑于星期二\2点22分BCIRG007研究疗效分析：

TCH组的客观缓解率、临床获益和缓解时间均与TH组相似客观缓解率：72%vs.72%，P=0.97本文档共125页；当前第49页；编辑于星期二\2点22分BCIRG007:心血管安全方面THTCH左心室射血分数衰减>15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0治疗HER2扩增的转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56本文档共125页；当前第50页；编辑于星期二\2点22分BCIRG007：结论曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线选择TCH和TH方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗HER2阳性转移性乳腺癌的高活性方案治疗HER2阳性乳腺癌，TCH和TH方案的安全性均可接受TH也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案本文档共125页；当前第51页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第52页；编辑于星期二\2点22分USOncology曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBCIII期临床研究设计主要终点：ORR次要终点：反应持续时间，PFS，OSN=196局部进展性或转移性HER2IHC2+/3+BC没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡铂(AUC6q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/wRRobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92.1998-20026个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展III期随机对照本文档共125页；当前第53页；编辑于星期二\2点22分USOncology研究结果表明：

PCHvs.PH方案的ORR和PFS显著优势30.6*41.5*OS(months)p=0.0311133652总反应率(%)p=0.5*10.7§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.1§无进展时间(months)持续反应时间(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm临床终点§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92MBC一线治疗的Ⅲ期多中心随机研究本文档共125页；当前第54页；编辑于星期二\2点22分PCH：3周vs周疗NCCTG983252Her2+MBC紫杉醇：200mg/m2q3w卡铂：AUC6q3w曲妥珠单抗：6mg/kg/3wEvery3weeksfor8cycles紫杉醇：80mg/m2d1，8，15卡铂：AUC2d1，8，15曲妥珠单抗：2mg/kg/wEvery4weeksfor6cycles曲妥珠单抗：6mg/kg/3w持续使用到疾病进展PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.本文档共125页；当前第55页；编辑于星期二\2点22分PCH：3周vs周疗NCCTG983252PerezEA,etal.ClinBreastCancer.2005Dec;6(5):425-32.本文档共125页；当前第56页；编辑于星期二\2点22分USOncologyPCHvsPH在PH的基础上加入卡铂能进一步改善HER2阳性MBC的ORR和PFS，ORR达到52%，中位PFS为10.7个月PCH周疗的2期研究也证实了PCH方案的有效性，同时周疗能进一步改善ORR到81%，PFS延长到14.7个月本文档共125页；当前第57页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第58页；编辑于星期二\2点22分转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究背景2011年JCO报道了34个月的随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大2013ESMO更新到68个月的随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg多西他赛100mg/m2,d1+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=143长春瑞滨30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌HER2阳性既往无化疗/曲妥珠单抗DTVTRAnderssonM,etal.JClinOncol.2011Jan20;29(3):264-71本文档共125页；当前第59页；编辑于星期二\2点22分DT和VT组的至进展时间无显著差异中位TTP中位OS中位至治疗失败时间2年生存率5年生存率VT14.9个月41.1个月8.3个月73%35%DT13.5个月38.1个月6.2个月70.1%40%p值0.960.74<0.0001OSTTFLangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.TTP0204060801000122436486072时间(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=138)DT(n=138)时间(月)0204060801000122436486072时间(月)VT(n=138)DT(n=138)本文档共125页；当前第60页；编辑于星期二\2点22分DT组的药物相关毒性更大3/4级药物相关毒性发生率(%的患者)DT组VT组Dvs.T毒性3级4级3级4级p值白细胞下降25.215.112.38.7<0.001中性粒细胞减少性发热35.22.210.10.7<0.001感觉神经病变30.903.60<0.001感染23.00.711.61.40.006LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.本文档共125页；当前第61页；编辑于星期二\2点22分转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA研究的更新结论转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨+曲妥珠单抗和多西他赛+曲妥珠单抗的疗效相似多西他赛+曲妥珠单抗的毒性更大长春瑞滨+曲妥珠单抗可能是更好的一线选择LangkjerST,etal.2013ESMOAbstact1932.本文档共125页；当前第62页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第63页；编辑于星期二\2点22分CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛卡培他滨－研究设计分层：既往蒽环类治疗肝转移KPSHER2阳性(IHC3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠单抗：8mg/kg,d1随后6mg/kg,d1,q21d多西他赛：100mg/m2,d1或d2HTX曲妥珠单抗：8mg/kg,d1随后6mg/kg,d1,q21d多西他赛：75mg/m2,d1或d2卡培他滨：950mg/m2bid,d1-14RWardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第64页；编辑于星期二\2点22分CHAT：HTX较HT显著提高疗效/生存**中位OS未达到(61%患者存活)HTX(n=112)HT(n=110)P值中位TTP(月)18.613.60.033HR(95%CI)0.70(0.51-0.97)中位PFS(月)17.912.80.045HR(95%CI)0.72(0.53-0.99)1年生存率(%)91852年生存率(%)7566WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第65页；编辑于星期二\2点22分CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位17.9个月HT(n=110)：中位12.8个月PFS时间(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第66页；编辑于星期二\2点22分CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6个月HT(n=110)：中位13.6个月TTP时间(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第67页；编辑于星期二\2点22分CHAT：安全性HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率(%)n=112n=108n=112n=109n=111n=107n=107n=1005477385922<12100806040200HTXHT嗜中性白血球减少白细胞减少贫血血小板减少症WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第68页；编辑于星期二\2点22分CHAT：小结HT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高HTX是HER2阳性LABC，MBC可选择的一线治疗方案WardleyAM,etal.JClinOncol2009;28:976-983.本文档共125页；当前第69页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第70页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛帕妥珠单抗

一线治疗HER2阳性MBC的III期研究*曲妥珠单抗8mg/kg起始剂量

†推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许<6个周期的治疗‡帕妥珠单抗840mg起始剂量既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=808)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+帕妥珠单抗420mgq3w‡(n=402)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+安慰剂q3w(n=406)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：地理区域既往(新)辅助化疗主要终点：PFS(独立评估)次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、OS、安全性BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.本文档共125页；当前第71页；编辑于星期二\2点22分疗效分析里程碑PFS主要分析Δ6.1个月HR0.62（p＜0.0001）OS首次中期分析HR0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析HR0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰剂的患者可交叉至帕妥珠单抗治疗OS最终分析2014年2月本文档共125页；当前第72页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：研究治疗方案帕妥珠单抗/安慰剂相当第1周期：840mg第2周期及以后：420mg所有剂量静脉给药q3w曲妥珠单抗8mg/kgIV起始

6mg/kgIVq3w多西他赛75mg/m2IVq3w如耐受则增加至100mg/m23/4级毒性出现时减量Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland本文档共125页；当前第73页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：主要终点主要PFS(独立评估)安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛次要OSPFS(研究者评估)ORR与缓解持续时间安全性至症状进展时间(FACTTOI量表)评估生物标志物及其与临床结果的相关性Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland本文档共125页；当前第74页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：主要入组标准性别不限18岁组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组福尔马林固定石蜡包埋的组织，可用于中心检测/25个未染色切片中心确认的HER2阳性过表达乳腺癌HER2阳性IHC3+FISH阳性随机42天内基线LVEF50%(超声心动图或多门控采集扫描)ECOGPS0/1既往未接受抗肿瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期12个月除外签署知情同意书Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland本文档共125页；当前第75页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：主要排除标准既往接受针对MBC的抗肿瘤治疗允许接受过1次内分泌治疗完成全身治疗后(包括曲妥珠单抗)的无病间期<12个月多柔比星累积剂量>360mg/m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量>360mg/m2既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至<50%CNS转移其他恶性肿瘤(原位宫颈癌或基底细胞皮肤癌除外)血液、肝肾功能不足Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland本文档共125页；当前第76页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：主要排除标准(续)心脏排除标准未控制的高血压或不稳定的心绞痛CHF—所有NYHA分类；需要药物治疗的严重心律失常入组6个月内出现心肌梗塞其他排除标准休息时呼吸困难严重未控制的全身疾病(高血压、心血管、肺、代谢、溃疡、骨折)Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,SwitzerlandNYHA=纽约心脏协会本文档共125页；当前第77页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：其他排除条件(续)其他治疗抗肿瘤治疗(包括靶向药物)肌苷一磷酸草药治疗尽可能避免长期或高剂量糖皮质激素治疗免疫抑制剂肿瘤坏死因子抑制剂抗T细胞抗体Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland本文档共125页；当前第78页；编辑于星期二\2点22分PFS更新

研究者评估时间（月）Δ6.3个月中位18.7个月中位12.4个月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.本文档共125页；当前第79页；编辑于星期二\2点22分最终OS分析（ITT）

中位随访50个月（0-70个月）Δ15.7个月时间（月）中位56.5个月中位40.8个月SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.本文档共125页；当前第80页；编辑于星期二\2点22分OS：亚组分析分类亚组既往治疗地区年龄种族疾病类型HR状态HER2IHC状态HER2FISH状态总无（新）辅助化疗欧洲北美南美亚洲＜65岁≥65岁＜75岁≥75岁白种黑种亚洲其他内脏非内脏3+阳性阳性阴性SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.本文档共125页；当前第81页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：安全性BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.不良事件(%)曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗(n=407)曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂(n=397)所有级别3/4级所有级别3/4级腹泻66.87.946.35.0脱发60.9NR60.5NR中性粒细胞减少52.848.949.645.8恶心42.3NR41.6NR乏力37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲减退29.2NR26.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR虚弱26.0NR30.2NR周围性水肿23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR发热性中性粒细胞减少13.813.87.67.6皮肤干燥10.6NR4.3NR白细胞减少NR12.3NR14.6本文档共125页；当前第82页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA：帕妥珠单抗不增加心脏事件发生率

T+D(n=397)P+T+D(n=407)LVSD(任何级别),n(%)33(8.3)18(4.4)LVSD(>3级),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至<50%和自基线≥10个百分点*,n/N(%)25/379(6.6)15/393(3.8)BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366(2):109-119.LVSD=左心室收缩期功能障碍；*基线后LVEF评估患者本文档共125页；当前第83页；编辑于星期二\2点22分CLEOPATRA总结在标准一线治疗方案中增加帕妥珠单抗显著延长mOS达15.7个月各亚组均可获益研究者评估的PFS保持了获益未发现新的安全性问题维持了长期心脏安全性无累积毒性和远期毒性证据在晚期乳腺癌中，56.5个月的OS是前所未有的证实了帕妥珠单抗方案是HER2阳性MBC患者的一线标准治疗方案SandraM,etal.ESMO2014.Abstract350O.本文档共125页；当前第84页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第85页；编辑于星期二\2点22分TAnDEM：曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2+/HR+MBC绝经后HER2+/ER+转移性乳腺癌，未接受针对MBC的化疗且辅助化疗结束超过6个月(N=207)曲妥珠单抗2mg/kgqw+阿那曲唑1mgqd（n=104）阿那曲唑1mgqd(n=103)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性RKaufmanB，etal.JClinOncol.2009;27(33):5529-37主要终点：PFS次要终点：CBR，ORR，TTP，OS2001-2004III期随机对照本文档共125页；当前第86页；编辑于星期二\2点22分TAnDEM：PFS（ITT）本文档共125页；当前第87页；编辑于星期二\2点22分TAnDEM：OS（ITT）本文档共125页；当前第88页；编辑于星期二\2点22分TAnDEM：缓解率本文档共125页；当前第89页；编辑于星期二\2点22分TAnDEM小结HER2+/ER+MBC一线内分泌阿那曲唑的基础上加上曲妥珠单抗能延长PFS，ORR，CBR联合治疗组的AE，SAE发生率高于单药阿那曲唑组阿那曲唑组进展后交叉使用曲妥珠单抗影响了OS的对比本文档共125页；当前第90页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第91页；编辑于星期二\2点22分HERMINE：PD后继续使用曲妥珠单抗－研究设计主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性HER2+MBC患者(n=623)H一线治疗(n=221)H二线治疗(n=138)H三线治疗(n=243)未知既往治疗(n=21)第1次进展后继续H治疗>30天(n=107)进展前或疾病进展30天以内停止H治疗(n=70)未知进展时间(n=8)研究期间无进展(n=36)2年一线患者的总生存率估计：58%ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.H=曲妥珠单抗本文档共125页；当前第92页；编辑于星期二\2点22分HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后持续曲妥珠单抗治疗>30天(n=107)：中位未达到进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位16.8个月时间(月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P<0.0001OS本文档共125页；当前第93页；编辑于星期二\2点22分HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS*ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月首次进展后持续曲妥珠单抗治疗>30天(n=107)：中位21.3个月进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位4.6个月0.00.21.00.80.60.4300515251020时间(月)P<0.0001OS本文档共125页；当前第94页；编辑于星期二\2点22分HERMINE：随访7年结果为PD后

持续曲妥珠单抗治疗提供长期证据AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.220例患者H一线治疗的7年生存率估计17%，中位OS为2.5年04812160123456总生存率中位生存期12.35.41.453.1P<0.0001H持续治疗(n=96)中断H治疗(n=77)本文档共125页；当前第95页；编辑于星期二\2点22分HERMINE：小结对于HER2阳性MBC患者，曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案是标准治疗，而且应一线使用即使疾病出现进展后，在更换化疗方案的同时，坚持曲妥珠单抗治疗也可使患者长期、持续获益ExtraJM,etal.Oncologist2010;15(8):799-809.AntoineE,etal.2011ASCOAbstract617.本文档共125页；当前第96页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）本文档共125页；当前第97页；编辑于星期二\2点22分HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀±化疗（紫杉醇为主）治疗后出现疾病进展（n=156)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫赛汀6mg/kgq3w（n=78)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d（n=78)接受至少1个周期指定的治疗（n=74)接受至少1个周期指定的治疗（n=77)3例未签署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病进展后再治疗

vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006本文档共125页；当前第98页；编辑于星期二\2点22分GBG-26:PFSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长3个月本文档共125页；当前第99页；编辑于星期二\2点22分GBG-26:OSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位总生存时间延长5个月本文档共125页；当前第100页；编辑于星期二\2点22分GBG-26:

两组患者治疗总反应率等获益vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006本文档共125页；当前第101页；编辑于星期二\2点22分GBG-26：结论曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，继续曲妥珠单抗+卡培他滨较卡培他滨单药，可显著改善总体反应和至疾病进展时间患者一线都使用曲妥珠单抗治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据本文档共125页；当前第102页；编辑于星期二\2点22分目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TA