抗甲状腺药物和肝损害

药物性肝病,又称为药物性肝损害（Druginducedliverinjury,DILI）

1、流行病学2、药物性肝病的发病机理3、药物性肝病的临床特点和类型4、药物性肝病的诊断5、抗甲状腺药物与肝损害6、治疗原则本文档共27页；当前第1页；编辑于星期二\15点35分损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品>3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。

EurJClinPharmacol2005,61:135

药物性肝病—流行病学本文档共27页；当前第2页；编辑于星期二\15点35分肝脏的药物代谢药药物物代谢激活代谢激活（第（第11相反应）相反应）修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中间体共价结合共价结合蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素蛋白质蛋白质获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸基因突变基因突变癌变癌变··致畸致畸（第（第22相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽SS转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物药物/毒物→氧化/还原（1相酶类）→结合反应（2相酶类）→胆汁排泄（3相反应）本文档共27页；当前第3页；编辑于星期二\15点35分一、非免疫机制

1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病—发病机理本文档共27页；当前第4页；编辑于星期二\15点35分

(一)药物性肝损害的诊断分类

1989年国际医学科学组织理事会（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修订/cder/livertor/presentations2005

肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且≥

5

胆汁淤积型：ALP≥2ULN且≤

2

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5

药物性肝损害分类ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN本文档共27页；当前第5页；编辑于星期二\15点35分药物性肝病临床分类

急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤

单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤

慢性肝炎脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化

慢性胆汁淤积

肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压肿瘤

Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型本文档共27页；当前第6页；编辑于星期二\15点35分国际上有两个常用的评分标准RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解详细病史2、排除其他疾病3、确定病例的临床特征4、潜伏期5、是否伴有过敏或变态反应的表现

6、停药后肝生化功能的改善

7、再度服药是否出现药物性肝病的诊断本文档共27页；当前第7页；编辑于星期二\15点35分引起肝损的药物1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）

解热镇痛剂200(11.86%)

消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)

激素制剂78(4.62%)其它68(4.03%)抗过敏剂63(3.73%)

抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)本文档共27页；当前第8页；编辑于星期二\15点35分多种药物均可导致药物性肝损伤抗结核药异烟肼、利福平中草药白藓皮、何首乌、土三七头孢菌素类头孢曲松抗真菌类氟康唑、酮康唑解热镇痛药对乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲状腺药丙硫氧嘧啶、甲巯嘧啶降血脂药阿托伐他汀、烟酸口服降糖药阿卡波糖妇产科用药乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬镇痛及抗精神病药安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯双酮抗肿瘤药物卡莫司汀、司莫司汀、环磷酰胺王玉华.常见的引起肝损害药与与临床治疗.中国医刊.2007；42（11）:16－18.方新华等。细胞色素P450与药物所致的肝损伤。肝脏2001（1）本文档共27页；当前第9页；编辑于星期二\15点35分药物性肝损伤发病基础

肝毒性药物细胞结构破坏细胞膜破坏、膜流动性下降胆盐摄取下降谷胱甘肽合成下降肝细胞本文档共27页；当前第10页；编辑于星期二\15点35分肝损伤胆流异常超声CT扫描MRI、MRCP、ERCP代谢和遗传性肝病铁蛋白水平血浆铜蓝蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流动力学低血压、休克心力衰竭脉管闭塞Dili可能酒精性肝病饮酒史酒精水平AST/ALT>2:1自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y－球蛋白本文档共27页；当前第11页；编辑于星期二\15点35分甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2甲亢性肝损害的发生率为39.7%Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54本文档共27页；当前第12页；编辑于星期二\15点35分甲亢性肝损害的发病机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力本文档共27页；当前第13页；编辑于星期二\15点35分肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加病程≥6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%病程≥6个月69.0%病程<6个月31.0%张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147本文档共27页；当前第14页；编辑于星期二\15点35分甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147本文档共27页；当前第15页；编辑于星期二\15点35分甲亢治疗药物可诱发肝损害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308本文档共27页；当前第16页；编辑于星期二\15点35分PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023本文档共27页；当前第17页；编辑于星期二\15点35分PTU肝毒性发生率显著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219本文档共27页；当前第18页；编辑于星期二\15点35分MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267本文档共27页；当前第19页；编辑于星期二\15点35分FDA对PTU的安全性提出黑框警告！FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。FDA药物不良事件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数本文档共27页；当前第20页；编辑于星期二\15点35分药物性肝病治疗治疗：立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换

(二）过敏特异性

最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6%

症状重者甚用皮质激素黄疸患者可用UDCA(三）代谢特异性

可选用抗氧化剂本文档共27页；当前第21页；编辑于星期二\15点35分多个肝病防治指南中强调“肝保护”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。本文档共27页；当前第22页；编辑于星期二\15点35分常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和转丙氨基作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-