吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点

吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点132Outstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展MartinGMyers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室

70thADAoutstanding

奖解析瘦素：从信号到通路吐故纳新糖尿病治疗的新靶点ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致均表现为肥胖，糖尿病，神经内分泌失调，饥饿反应吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点++-吐故纳新糖尿病治疗的新靶点++-吐故纳新糖尿病治疗的新靶点

Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能吐故纳新糖尿病治疗的新靶点肥胖？糖尿病？吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体重进食*与WT组比较吐故纳新糖尿病治疗的新靶点血糖吐故纳新糖尿病治疗的新靶点葡萄糖进食脂肪吐故纳新糖尿病治疗的新靶点葡萄糖进食脂肪吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体重进食HF吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体重同时血糖恢复正常吐故纳新糖尿病治疗的新靶点葡萄糖进食脂肪吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体重

进食

吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点血糖胰岛素吐故纳新糖尿病治疗的新靶点葡萄糖进食脂肪吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体重体脂**与WT组比较,#与db/db比较吐故纳新糖尿病治疗的新靶点进食血糖吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点

Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点雌性雄性吐故纳新糖尿病治疗的新靶点雌性雄性吐故纳新糖尿病治疗的新靶点吐故纳新糖尿病治疗的新靶点进入繁殖期这些神经元控制了大脑的那些区域？涉及了哪些神经递质？怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？怎样作为临床治疗的靶点？……未来研究方向多种表达LepRb神经元吐故纳新糖尿病治疗的新靶点132Outstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能理想的干预措施时间正常范围需要药物治疗体重糖尿病并发症葡萄糖心血管风险β细胞功能低血糖理想的干预措施需要解决上述问题2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94吐故纳新糖尿病治疗的新靶点肝糖输出运动减少*动物试验认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使β细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平Changetal.Diabetes2003;52:1786–91吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).吐故纳新糖尿病治疗的新靶点安慰剂对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率

(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1

利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Adaptedfrom:1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52.Dataaremean±SEMβ细胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠1试验6周05101520对照

(n=7)利拉鲁肽p<0.05p=0.0019150μg/kgbid(n=8)02468对照

(n=10)200μg/kgbid

(n=10)10db/db小鼠2试验2周利拉鲁肽吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Diabetes2009;58(Suppl.1):A410(P-1592)

*对照Lira300nM凋亡检测增殖检测

p<0.05

p<0.05吐故纳新糖尿病治疗的新靶点饮食/锻炼开始口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;allwithdoubledummy

exceptLEAD5vs.glargine.Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).单用研究

1573LEAD-3利拉鲁肽

1.8SU(格列美脲8mg)利拉鲁肽

1.2二甲双胍+利拉鲁肽

1.2二甲双胍+利拉鲁肽

0.6二甲双胍

+SU二甲双胍+安慰剂二甲双胍+利拉鲁肽

1.8研究

1572LEAD-2联合二甲双胍SU+利拉鲁肽

0.6SU+利拉鲁肽

1.2SU+TZDSU+利拉鲁肽

1.8联合SU研究

1436LEAD-1SU+安慰剂二甲双胍+SU+利拉鲁肽

1.8二甲双胍+SU+安慰剂二甲双胍+SU+甘精胰岛素联合二甲双胍+SU

研究1697LEAD-5二甲双胍+TZD+利拉鲁肽

1.8二甲双胍+TZD+利拉鲁肽

1.2二甲双胍+TZD+安慰剂联合二甲双胍+TZD研究1574LEAD-4LEAD临床研究项目:分组和剂量LEAD3

单药治疗LEAD2

联合二甲双胍LEAD1

联合磺脲类LEAD4

二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄

(岁)53.056.856.155.157.5

入组前治疗情况36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重

(kg)98.888.681.696.385.4吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)*P<0.05vs.对照组

吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Garberetal.Diabetes2009*Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%***利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周吐故纳新糖尿病治疗的新靶点BaselinecategoryofHbA1C

ChangeinHbA1C(%)******************p<0.0001vs.liraglutide1.8mgNaucketal.IDF200920thWorldCongressAbstractBook.IDF:Montreal;p.472(posterP-1400)LEAD1-6荟萃分析N=3967吐故纳新糖尿病治疗的新靶点CategoryofpercentageweightlossfrombaselineChangeinHbA1C(%)WeightgainWeightloss0–3%Weightloss3–5%Weightloss>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289吐故纳新糖尿病治疗的新靶点BMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001Liraglutide1.8mgPlacebo327n=210375123417187357137*p<0.05,**p<0.001,***p<0.0001vsbaselineHbA1c

的改善也不依赖于基线BMISchmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289

（Poster737）LEAD5FPG(mmol/L)Week18028122610987Liraglutide1.8mg+met+SUInsulinglargine+met+SULiraglutide1.8mgLiraglutide1.2mg0123PPGreduction(mmol/L)SU

combiLEAD1

Met

combiLEAD2

Met

+TZDcombiLEAD4

Met

+SU

combi

LEAD5

MonoLEAD3LiraglutidereducesFPG(before2weeks)MeanPPGreductionover3mealsMarreetal.DiabeticMed2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberA,etal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359(Abstract898)(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)吐故纳新糖尿病治疗的新靶点体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare