国家自然基金标书终稿

1报告正文立项依据与研究内容〔4000-8000字〕：工程的立项依据随着机械通气、外表活性物质替代疗法等新技术应用，危重新生儿、尤其是早产儿存活率已显著提高。然而，长时间吸入高浓度氧，幸存者易发生肺部氧化应激损伤。目前，高氧肺损伤已成为兴旺国家NICU最为棘手的问题之一和婴儿慢性肺疾病的最常见形式。但高氧肺损伤确实切机制尚未完全说明，更无有效的防治手段。因此深入研究其发病机制，积极防治高氧肺损伤，具有优生优育、提高人口素质的战略意义。高氧肺损伤是一个涉及许多细胞活动的复杂过程，可分为早期的组织损伤两个过程。,ECM〕的重建参与了高氧肺损伤的整个病理过程，假设ECM重建正常，那么损伤完全修复，肺结构正常；假设ECM重建紊乱，将导致肺纤维化。因此，ECM重建是关系高氧肺损伤结局的关键因素。本实验室在国内外率先开展了对早产大鼠高氧肺损伤中表达的研究，已发现肺损伤时MMPs过度表达、MMPs/TIMPs失衡是ECM重建紊乱发生纤维化的关键原因[1]〔具体研究成果见研究根底栏〕。有关MMPs在高氧肺损伤中的作用已为少数国外学者所重视，但高氧肺损伤后ECM重建过程中，引起MMPs过度增加的具体机制是什么？本实验室拟从MMPs的诱导剂和抑制剂两方面深入研究。〕在上调MMPs表达中起关键作用。Emmprin是分子量为58KD的质膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，不仅表达于正常组织，还表达于肿瘤组织如肺部肿瘤细胞，提示Emmprin参与体内生理及病理过程[2]。目前，少数文献已证明，体外Emmprin与人成纤维细胞共培养后，成纤维细胞MMPs表达增加。进一步研究说明，Emmprin在细胞外表与自身受体或MMP结合，激活胞内MAPKp38信号通路，该途径激活促进ECM降解[3，4]。但关于Emmprin/MAPKp38对MMPs调节的研究仅限于肿瘤细胞，有关高氧肺损伤后肺ECM重建过程中，Emmprin如何调控MMPs/TIMPs平衡，目前国内外尚无文献报道。转化生长因子β〔Transforminggrowthfactorbeta,TGF-β〕在下调MMPs表达中起关键作用。研究证明TGF-β刺激可使肺成纤维细胞MMPs生成减少[5]。另有研究发现，TGF-β抑制元件位于MMP-1基因启动子区，严密调控MMP-1在不同生理和病理情况下的表达[6]。进一步的研究说明，TGF-β对MMP-1的作用通过SMAD信号途径介导，该途径激活可阻止ECM降解[5]。因此，推测TGF-β/SMAD对MMPs/TIMPs平衡的调节可能是影响肺损伤后ECM重建的关键因素之一。有关高氧肺损伤后肺ECM重建过程中，TGF-β如何调控MMPs/TIMPs平衡，目前国内外尚无文献报道。近年来对信号转导系统的研究发现，位于大多数细胞质膜上约50-100nm大小的囊性凹陷结构—小窝〔caveolae〕，是许多信号分子完成跨膜信号转导的“驿站〞。小窝蛋白〔caveolin〕是小窝胞浆面包被的一种21-24kD的膜蛋白，是许多信号分子活性状态的重要调节者。在无胞外信号刺激下，caveolin通常与富集于小窝质膜上的各种信号分子、受体及非受体型酪氨酸激酶等相结合，抑制这些信号物质的活性；在冲动剂与受体结合后，caveolin分子构象发生变构或共价修饰，调节信号物质的活化状态，参与信号转导调控[7]。有关caveolin在肺ECM重建中的作用，有学者提出肺泡Ι型上皮细胞caveolin表达缺失可能是发生肺纤维化的亚细胞指标。对caveolin-1基因敲除小鼠的研究，肺组织显示肺泡隔因细胞增殖而增厚和肺纤维化。caveolin-1α在肺发育的不同阶段，可表达于不同血管和上皮细胞，呈时相分布[8]。研究发现，caveolin–1与TGF-βⅠ型受体〔TβRⅠ〕相互作用，抑制TGF-β介导的SMAD-2和下游分子的磷酸化，从而调节信号转导[9]。Emmprin具有酪氨酸蛋白激酶活性，且其信号传导为酪氨酸磷酸化依赖的MAPKp38途径，申请者推测caveolin能与Emmprin相互作用，调控Emmprin介导的MAPKp38和下游分子的磷酸化。简图如下：胞外信caveolin+?caveolin/Emmprin作用Emmprin/MAPKp38号刺激变构活化+caveolin/TβRⅠ作用TGF-β/SMAD信号整合调控肺ECM重建基于上述，申请者提出如下假设：⑴高氧暴露下MMP诱导剂/抑制剂失衡是高氧肺损伤MMPs增加，ECM重建紊乱的主要原因。⑵高氧暴露使质膜小窝表达或功能异常，从而影响Emmprin/MAPKp38和TGF-β/SMAD两条信号通路整合，继而导致MMPs增加，ECM重建紊乱。本人所在的研究室属呼吸系统疾病重点实验室。多年来，本人一直致力于新生儿高氧慢性肺损伤的研究，已成功建立了早产大鼠高氧肺损伤的动物模型、掌握了支气管肺泡灌洗术、体外Ⅱ型肺泡上皮细胞和成纤维细胞培养、核酸、蛋白分析等技术，并对抗氧化酶、细胞因子水平、一氧化氮、MMPs/TIMPs失衡等因素在高氧肺损伤发病机制中所起的作用进行了较深入的研究，同时应用地塞米松、维甲酸、人类重组促红细胞生成素、EGb761进行了抗氧化损伤的干预研究〔见研究根底栏〕。这些理论研究和技术方法的积累为本课题的开展奠定了坚实的根底。本研究如能完成，可望为探索高氧肺损伤后肺ECM重建紊乱的机制开拓新思路，并为寻找有效的预防和干预高氧肺损伤提供依据。肉参考扁文献TaylorPM,WoodfieldRJ,HodgkinMNetal.Breastcancercell-derivedEMMPRINstimulatesfibroblastMMP2releasethroughaphospholipaseA(2)and5-lipoxygenasecatalyzedpathway.Oncogene2002Aug22;21(37):5765-72LiangL,MajorT,BocanT.Characterizationofthepromoterofhumanextracellularmatrixmetalloproteinaseinducer(EMMPRIN).Gene2002Jan9;282(1-2):75-86LimM,MartineT,JablonsD.Tumor-derivedEMMPRIN(extrocellularmatrixmetalloproteinasesinducer)stimulatescollagenasetranscriptionthroughMAPKp38.FEBSLett1998;441(1):88~92YuanW,VargaJ.Transforminggrowthfactor-betarepressionofmatrixmetalloproteinase-1indermalfibroblastsinvolvesSmad3.JBiolChem2001;276(42):38502-10WhiteLA,MitchellTI,BrinckerhoffCE.Transforminggrowthfactorbetainhibitoryelementintherabbitmatrixmetalloproteinase-1(collagenase-1)genefunctionsasarepressorofconstitutivetranscription.BiochimBiophysActa2000Feb29;1490(3):259-68狸Ra面za绘ni格B墨,烈Zh很an竭g秩XL亦,靠Bi社tz锈er粪M阔,炕et其a爽l.黄C棚av楼eo绢li机n-怜1御re李gu要la腰te艘s棚TG朽F-本be柔ta捐/S药MA无D秒si朴gn宇al待in蛾g老th睬ro据ug只h伤an证i铃nt定er跪ac度ti行on岗w餐it插h四th钟e火TG梨F-吃be犯ta受t尺yp贴e=1\*ROMAN感I爪r栋ec市ep封to园r.冷J隙B酬io嫩l隐Ch浆em替2债00皆1;派27命6垒(条9)夫:免67攀27发~弓67娘38失Ra醒mi旺re寄z茂MI街,忍Po女ll谱ac腾k桌L,观M童il妙li船en破G吗,廉et傲a宁l.棉T冷he毕a锣lp绘ha生-I术so朱fo细rm口o肚f是Ca棕ve临ol敬in泼-1能I视s俱a完Ma瞎rk梁er掉o忌f选Va柴sc宴ul胞og秆en袍es今is诸i搏n束Ea迎rl碰y肤Lu车ng朵D蔬ev尼el你op堪me舱nt寻.付J遗Hi缸st筛oc瓜he体m迅Cy垒to谅ch卧em办2吃00送2;摧50减(1手):妄33宝~4阳2美Dr烛ab傻M定,肿Ve贼rk产ad脸e任P,报E长lg迅er壁M抚,颤et田a苍l.牌L污os和s艇of器c弓av逃eo碎la自e,称v弟as肝cu哈la圆r态dy栋sf忆un恨ct猜io瞧n,舟a告nd碗p盆ul畅mo记na俗ry贯d润ef凝ec论ts全i首n锋ca屠ve呜ol粥in怕-1末g往en暗e-桂di资sr哑up掘te央d肝mi悉ce冒.骗Sc篇ie单nc华e特20内01捐;2毒93攻(5更53升9)京:2金44革9~链52炭工程魄的研确究内筋容、壶研究锤目标兵,以拉及拟岂解决群的关周键问固题。死研究济目标页：善建立史早产予大鼠叔慢性社高氧效肺损那伤模摇型，慎探讨梳Em倍mp旦ri内n与煮TG闸F-乒β石调节掀失衡式是否驳为高构氧肺牛损伤振MM惹Ps笨增加才，E插CM晓重建亚紊乱沃的主导要原暮因；缴探讨贵小窝聪蛋白锹对仅论支粗民泄杀留加鲁粱袜序辩研巷两条图信号倾通路带整合葛的影乞响，汉为高宪氧肺顶损伤所发生妖机制你和寻丙找有抬效防廊治措塞施提滴供理型论依域据。巷研究桨内容醒：侮Em启mp塞ri政n/冰MA差PK简p式38枣信号健通路喝活化扔状态再及高刊氧肺析损伤记所致滤EC韵M重域建紊填乱的争相关告性：留①灿研慰究高灰氧肺跪损伤偶不同陈时间煌点肺参组织谁中E能mm败pr戒in贱、P笼38败、磷晚酸化协P3浅8的龟表达乳。地②常研颗究高壶氧肺候损伤渐Em讽mp琴ri系n/恶MA辈PK谜p伟38猎信号洒通路酒活化结状态争与M杜MP瞒s表飞达双饲变量硬关系搁。湖TG贺F-算β觉/S在MA寄D信加号通夕路活咬化状牺态及碑高氧个肺损辣伤所妙致E尾CM铸重建恶紊乱坟的相誓关性震：处①决研躲究高同氧肺量损伤芽不同些时间谎点肺烈组织及中T仇GF末-妥β兄、T瑞β忆R读Ι却、S熊MA奶D、括磷酸得化S写MA陪D的狱表达趣。月②淋研净究高婚氧肺程损伤奔T蛇β岸R忙Ι咏的激墓酶活皮性，否计算赴磷酸齐化S督MA购D与涝非磷旦酸化敌SM挎AD浙比值皂。痕③慈研赔究高射氧肺付损伤扯TG贱F-炕β格/S秩MA俊D信威号通齐路的徒活化舞状态棚与M败MP回s/贼TI约MP肌s的撑双变扣量关崖系。拒ca块ve障ol陕in涂-1关对E条mm泪pr婚in用/M蓝AP脚K妄p3束8和兴TG茫F-占β历/S皂MA件D两虽条信厌号通看路及猪其与哭高氧亲肺损袭伤所肃致E旧CM喉重建叹紊乱赖的相伙关性饲：肯研究祖高氧允肺损蕉伤不拦同时蜘间点茫肺组圾织中搅ca蓝ve悟ol蜘in待-1距表达绝及酪刊氨酸断磷酸化化水葬平。膝研究闻高氧式肺损雀伤肺酸组织役质膜释小窝冰内c碰av弯eo吃li谊n-仅1与覆Em小mp玻ri坏n的促共定蛇位。庸研究唉高氧班肺损梨伤肺弯组织架质膜罪小窝烈内c求av撤eo咳li妨n-薯1与叼T碌β差R纸Ι授的共渔定位蚀。沿拟解国决的牛关键疮问题可：赚成年德动物嫁急性厨高氧爸肺损暴伤模闷型，梳因其煤肺发水育已羽成熟疼，不菊能如兄实反择映不让成熟授肺的贫损伤亭情况亚，并传且与瑞临床植上早丹产儿筛需长贝期用遣氧情前况差怎异较横大。登本项顺目采锈用早断产大你鼠慢裁性高召氧肺存损伤污模型毫，能滩更如拨实模跃拟支颤气管痰肺发厦育不蚀良的达发生约情况惕。虽返然此诉模型条技术序难度如较大江，但竟本研王究组裳在早栽产大据鼠模池型制扎备方圆面已屯积累印了丰限富经寿验，坑能成洗功完蒜成此槽模型捷的复雅制。优本研甲究假概设c映av扣eo显li鲜n与店Em袭mp播ri猴n的杯相互经作用面可调位控E席mm品pr阻in泻/M液AP疤K滔p3构8信晋号通率路活胜化；美ca什ve腊ol固in扇-1址与T然β递R隙Ι物的相熄互作粒用可浴调控副TG箩F-集β劣/S厅MA浩D信蜡号通助路活暑化。六以往税由于初技术兆条件月限制庆，未拾能从口形态甚学上喝直接贡证实期。借朵助共摊聚焦拒显微裤镜观餐察和虾荧光体双重绣标记但技术现可解挪决这联一技哄术难柳题。肝拟采么取的繁研究熄方案盾及可渴行性些分析掌。丙研究关方法庸：忙鼓消本课第题采退用共铲聚焦惠显微捎镜〔俘co组nf具oc磁al转m孝ic滚ro绕sc况op棕e〕垫、免蒸疫荧挨光双联重标赠记和耗免疫址组织揪化学州等研悼究方册法，查辅以体蛋白窑质与刚核酸聋分析迅技术呜〔W兼es窃te喝rn逝B享lo领t、剪No私rt第he皂rn胀B匀lo司t方姓法〕悔，检做测各胁指标矩的动坝态变爸化，穴并对尾各指伯标进非行定没位、产定性词、定时量分职析。杠些默轮生彻己权测因：膛弃年欠笑感鸣茂妈柿衰丧奖嘉参照顺申请抖者著眨作，躺实用送儿科踩临床就杂志盲，输⑴凑.检贤测c室av芦eo占li幸n-剩1酪帝氨酸双磷酸速化水吉平：自应用扰抗c叙av珠eo草li洗n-档1p岗Ab届进洽行免帆疫沉戏淀坦应用夕抗磷另酸化迫酪氨任酸m盯Ab除进变行W饱es底te铺rn里B狼lo两t分训析粮⑵逃.眼检盾测肺掏组织雀中E舒mm瞒pr升in淡、P扁38翅、磷副酸化晚P3住8谦、T皂GF坚-枪β休、T赢GF靠-拢βΙ杰型受稻体〔早T屈β湖R梦Ι损〕及怕SM慈AD货-2笔、磷欧酸化今SM职AD微表达崭，探兰讨高隶氧肺绢损伤阳所致呢EC俱M重臭建紊锈乱的鹊分子宇机制基：辰斤蛋白辛质水宾平检案测绍—昆We蹲st混er监n宇Bl干ot扁。栋m柱RN假A水及平检粘测洽—祥No虏rt惠he歌rn疼B椅lo谣t〔舱或R省T-款PC佛R〕职。伴魄中⑶角.障检编测肺疮组织竞中T吗β传R拴Ι末的激程酶活留性：纤T铜β奇R告Ι运别离疑提取游—抄免疫爱沉淀秀法〔盘im蒸mu蜂no走pr熔ec盈ip彻it喘io堂n〕深畅T渐β腥R疏Ι碎与纯裁化的胀激酶拖底物某GS王T-脆SM省AD透2〔盘由美粪国国骄立癌骆症研顿究机纳构d圈e驴Ca蜜es傅te锈ch禾er搜,挨M教呆授提棍供〕故反响冒，应麻用免德疫印付迹法勤检测锯磷酸图化S跳MA攀D2它水平痛，计笋算T必β园R旬Ι材的激烦酶活约性。谨⑷铺.摊检测厚肺组万织质荣膜小汉窝内秋ca哑ve页ol文in铺/环Em盲mp喇ri圣n及阿ca舟ve姐ol购in光-1路/T拿β靠R鼻Ι腰的共落定位趴及表熟达：秆①族样本真制备国：某制滚备组颠织切舒片兰→砍参加筹抗c拌av侍eo盼li角n抖mA菜b叫→浊PE背标记镜的二龟抗也→冶参加套抗E位mm招pr旋in乐/T督β留R剧Ι筝的p湖Ab液→班FI桥TC左标记榜二抗呈筛②承共聚堪焦显岛微镜趋〔T合CS逼SP缸型，咸德国条Le穷ic岩a公径司〕道检测累共定帮位；善应用校图象挣分析盘软件蒙对c窗av舟eo盗li气n表妄达强危度进剖行半档定量僻。境⑸遥．愁应用么统计滚学方应法处袭理数丽据：农应用洋SA蹦S统哀计分刃析软份件，耍对数烂据进妙行统浑计学羊分析狭。投技术镜路线值：陡 牌掀行元徐太兽慰琴怕大早产携大鼠丛高氧追肺损印伤模指型材 芦ca弃ve吧ol岁ae舱 专ca疑ve遵ol谜in刘酪氨输酸磷酷酸化奥状态脉〔免销疫沉滑淀、虽免疫作印迹阵〕乐 缠中雅岭Em尊mp勉ri粒n/咱MA仰PK鼓p克38节捏 亚著仆讨爽版擦色湖肆轨TG窝F-追β统/S蚕MA诞D搅 个信号棍通路绩研究劲 遣信号苗通路穿研究熔Em腐mp斗ri铸n、售P3熔8、验磷酸吓化P持38丢 顺TG蓝F-园β讨、T视β译R、骨SM闭AD姐、磷沫酸化宇SM婚AD奸表达污〔免头疫印违迹与直No涛rt段he货rn渠B架lo淹t傻当衔表达俘〔W弃es英te著rn栗B声lo雷t和题No疤rt顿he界rn屑B火lo然t〕锐或R肝T-丰PC励R)砌 葛T腥β眯R逮Ⅰ齿激酶帖活性舒〔免富疫沉暴淀和辨免疫仁印迹和〕caveolin/Emprin共定位(荧光双标记、共聚焦显微镜)caveolin/TβRⅠ共定位(荧光双标记、共聚焦显微镜)羞可行乒caveolin/Emprin共定位(荧光双标记、共聚焦显微镜)caveolin/TβRⅠ共定位(荧光双标记、共聚焦显微镜)寒申请冻者所萌在的邀研究嗽室属狡于呼辉吸系语统疾错病重答点实开验室鼓临床届二室缠，本您室在形慢性烟阻塞法性肺桥疾病盆和肺救纤维假设化发平病机家制的游研究着领域略已有拴大量刻工作珍积累宜，为增本项瓦目的作研究涝打下栋了良酿好的弄工作挽根底县。申室请者撑及所朋在研养究室舍在产昨儿高夹氧损冷伤领董域进摸行了闯一系股列开侍拓性死研究栏，已牲熟练痕掌握缺急、关慢性保高氧祸肺损茎伤模牲型复谷制，枕蛋白炒、核取酸分给析等守技术保。〔允详见湖研究赏根底影栏〕扎本项松目研肺究的谎主要慎成员贯之一伤，香炒港合顺作者矩教授喊，是额国际鹊上新堡生儿阵肺损涝伤研摆究的架前沿蚊科学箩家，刘目前溉与本清研究竟小组崖密切勇合作创，进悦行有少关慢听性肺认损伤荐研究售。霍效泰辉盲教授捏除承茅担实荡验指液导，燕并提届供部汉分试如剂。颜新一屑代共丹聚焦臂显微堪镜具子有观哑察亚叛细胞平结构剃的立和体定括位功烤能，蛛用其赛检测谈在体渣组织丢ca债ve旨ol夜in绩/E卖mm将pr匹in裂、c气av柳eo西li鉴n/箱T屋β萄R守Ⅰ元信号搭分子弓在亚旺细胞亚位点穿的共兵定位崇表达费，虽驻无文挡献报箱道，常在技伟术上铲难度巧较大读，但胃申请匠者已饰掌握私了多燥种荧挂光标巧记技奇术，解应用结共聚凑焦显辰微镜舱观察僻ca筐ve法ol齿in踢-1涂在细盗胞质修膜上脑的定惯位表素达也消已获惕成功葵。申恶请人凭所在排单位党的医安学中乖心的便共聚稳焦显帖微镜犯和本举实验凝室的询根本惨研究摄设备隆，能补保证脾本实败验研局究完走成。辣本项赏目的饼特色格与创雪新之扔处。豪理论摔上的纠创新告：披研究赏Em剥mp耍ri升n/云MA夫PK戴p贼38喇信号组通路衣在器吵官发宣育和志组织猴病理态损伤姿中的融作用箩,国央内外表尚无暂文献们报道箩。锄本课举题研划究c特av咽eo茎li韵n对敌Em辫mp躁ri询n/威MA解PK愈p用38肚、T择GF躁-史β浅/S荒MA迷D共淹调节疏机制眯，将览为早辉产儿代高氧昏肺损远伤发判病机垮制开挺辟新独的研廊究领掉域，培并为庸其防长治开疲拓新屯思路盼。贸方法翼上的竟创新商：祸以在刑体组箱织为飘研究斜对象买，应挂用免葛疫荧含光双破重标兴记共播聚焦毙显微雪镜技抵术研悟究c华av能eo敲li炭n/他Em谁mp移ri您n、红ca啄ve用ol辫in柱/T迅β葛R坟Ι沃共定乡位，澡国内倾外未属见文速献报宝道，沾可望仍为深怒入研途究小乡窝蛋蜓白对勿信号脾转导绩的调振控机杠制开豪辟新轿途径底。荷年度裁研究族方案傅及预壮期研报究结燕果。蝶年度妙研究叶方案强及预矛测进袜展丧屈本课序题研评究内江容预孤计用盖3年星时间垒完成厚.壁腾2费00描4年算1月污~8互月沙①训购置立所需蚁试剂冈。清②筹建立承预实墓验动谜物模何型。扣③摘进行顿各项隆预实吼验。误哑2腔00斯4年类9月戴~2脱00置5年武2月纵者①顾建立存动物搅模型匹。白②程完成脏标本光的收签集。于罩2偶00层5年枣3月介~7唱月狂显送汇川莫颠役挽完成惠MM盆Ps奋、T伶IM铲Ps掌、T秩GF严-敌β版、T都β项R搜Ι避、S悉MA蠢D2伙及其恳mR钓NA笔表达滤的研锹究，励并进慧行阶围段性孩总结改。雾页2牺00固5年悉8月导~2猛00均5年烤12蚊月苍尚去衬保饰欲薄完坛成c侮av狭eo防li韵n-舌1表们达和变ca到ve抵ol夹in猛-1晓/T戴β慨R胜Ι肿共定涝位研礼究，算并进趋行阶圆段性漫总结杰。溪涂2级00家6年病1月按~2病00扶6年涛6月移她量京完持成c童av谊eo连li标n-妥1的苹酪氨粥酸磷泪酸化甲状态榜研究工，并县进行终阶段膛性总邪结。荒萌他2周00茎6年罚7月项~1潮2月朱慰研究毅数据正资料语分析队、总挡结、针论文玻撰写守及成著果鉴掏定。捏预们期研纹究成锐果猴本项妹目所例建立闷的早牺产新喊生大羽鼠慢曾性高师氧肺乒损伤假模型昏，不腔仅为租本课璃题提播供了送研究伞对象即，而污且为荡研究注高氧役肺损防伤后俱肺E糊CM劈重建尽提供叫了模竟型。圣本研背究可捉望为术说明高早产疮儿高鹊氧肺泄损伤村机制域提供而新的哭线索灶：伪⑴汪高氧捏暴露导下M对MP障诱导灶剂/蜡抑制孙剂失桃衡是家高氧鹿肺损趋伤M呀MP虫s增曲加，训EC激M重萍建紊哗乱的泊主要皆原因季。财⑵近高氧偏暴露涂使质页膜小絮窝表岩达或痒功能更异常担，从聋而影访响E搜mm误pr禽in搁/M丽AP森K允p3桐8和愧TG然F-柜β畅/S旬MA镰D两钉条信轿号通学路整刮合，颗继而缴导致明MM心Ps刑增加习，E微CM劣重建功紊乱避。本落研究届内容骨也可可能为地预防话和干轨预高育氧肺堂损伤剂提供书理论炊依据备。郑〔二笨〕研雅究基客础与局工作消条件撞工作般根底圾1.陈与兄本项域目有世关的峰研究婆工作编积累锻和已后取得吗的研都究工档作成敲绩躁本课避题组祖多年搂来一筝直进吧行高叔氧肺匪损伤灰的发细病机就制及妥防治稳的研弹究，孝做了斥许多半根底干和临增床研指究工口作。妖已成摘功建傲立早即产新忧生大告鼠高爽浓度役氧〔办85炒%～牙95偏%〕藏急性耕肺损随伤和盘慢性墨肺纤舍维化泽的模惕型；朋已完师成肺装组织燃中各俗种抗石氧化市酶活除力、瓣羟脯者氨酸脉含量离与肺滑纤维欣化的骄相关断性研邻究；毫内源阵性一请氧化主氮在暴高氧床肺损估伤中短双重提作用蠢的研蓝究；揪体外禾高氧弦对肺狮泡巨栗噬细冷胞分念泌I碑L-浮8的叼影响互研究骨；T遭GF蛛-抗β述在早宴产大寒鼠高看氧肺擦损伤居肺组炼织中程表达乳的研腹究；亏基质巨金属煮蛋白川酶及骂其抑扑制剂浊在高结氧肺马损伤虏中的贡作用宽机制创的研品究；垃及促帖红细壁胞生肚成素甲、地台塞米失松、读维甲压酸对脚新生沃鼠高盖氧肺照损伤迟的干绑预研蜂究。加获奖备课题椒目前隔正承搏担的猪相关佣科研讨工程铅：向1.她游2.摘胳相关搞研究彼工作厚发表妙的文舍章：叛附：哑基质寸金属斩蛋白副酶及蜘其抑薯制剂红在高荡氧肺办损伤锁中的恰作用纳1.谢很高氧屯组病构理学匠改变浅宽范安挑模榨春硬介池尿迹窄功尘墙2贩.帜高氧窝组新MM丧Ps苗表达称纱膊肝前避意娘 派图塔1饰肺发湖育不扑良，蓄示肺英泡盾婶辣剧弃丝峡图旺2铃细胞手增生抄、间阿质纤独维息茫宫肺歌粮图负3余MM尸P-罚2圾强阳醒性表塔达疤数目梨减少捷、结槐构简岛单怪启肠烧滨横朗丙该化改搁变野3.四陡酶谱杜法测仙BA缘LF酷中明期胶酶镰活性兄善纽4.辣狡高氧欲暴露守后改MM炭Ps沿、促TI室MP正s免表达翁增加妈耍踪犁狐报映喜精M凯MP内-2报拌给MM封P-悦9稀殖TI业MP可-1郊碎T脾IM址P-眯2舌3d骨锦O2屋被0.阁46鱼±涂0.执36假烤0.母90誉±值0.桥64判滋2.鸣00关±占0.懂47艰榆0.绿30失±辛0.苦23锡津称锄轧陆破ai谅r恐0畅.0碍7拣±葱0.惨10服膝0.的07呢±勒0.命16稳玩0.避87台±浑0.典58秀糠0.武03禁±卡0.歪08瓶7d灿偿O2顿游1.晚33再±价0.辆60团历0.僻11粒±喷0.茅45而厦2.甲