骨化三醇合成方法比较

骨化三醇合成方法比较第一页，共十一页，编辑于2023年，星期六从VitaminD2合成片段3第二页，共十一页，编辑于2023年，星期六1，ofvitaminD26

经KMnO4氧化的7：

2，7经Mitsunobu反应得到8；

3，8用SeO2氧化，得到9；

4，9用TMS保护的10

5，

10经水解得到11，

6，

11用TMS保护得到12

7，

12氧化裂解后在氢化还原为13，

8，

13经过一步氧化得到3第三页，共十一页，编辑于2023年，星期六片段2的合成第四页，共十一页，编辑于2023年，星期六Anewenantioselectivesynthesisofthebuildingblock2wasdevelopedbasedupontheasymmetricMukaiyama–Michaelreaction.19Opticallyactivethioester‡14(96%ee,Scheme3),wastreatedwithLDAandthenwithTMSCltogiveketeneacetals15.Thelatterwereallowedtoreactwithenone5inthepresence

of5mol%ofTrSbCl6.Whenthemajorityofthereagentswereconsumed,thesecondMichaelacceptor16wasadded.20The

reactionproductconsistedofthreediasteromersinaratioof85:11:4(byHPLC).Allourattemptstoseparatethemajorcomponent,towhichstructure17waslaterassigned,failed.Themixturewassubjectedtocyclizationtogive18alongwithminor

diastereomers.AfterNaBH4–CeCl3reduction21ofthesea,b-unsaturatedketonesacrystallinematerialwasobtained,whichwasrecrystallizedtoaffordallylicalcohol19ina53%yieldfrom17.Thestructureof19wasdeterminedbyX-rayanalysis.11第五页，共十一页，编辑于2023年，星期六骨化三醇成品合成第六页，共十一页，编辑于2023年，星期六IncontrasttoKocienski’s23procedureforexecutingtheJuliaalkylation,thecouplingofsulfone2andaldehyde3wasaccomplishedusinganexcessofthesulfone.Treatmentof2,inTHF,withBuLi(1.2molequivalent),at−20°C,followedwithamixtureof3and3a(0.66molequivalents),at−78°C,affordedtheadductwhichwasquenchedwithAcCl.Thecrudeproduct23

wasthenreducedwith6%sodiumamalgaminmethanolinthepresence24ofNa2HPO4.Amixtureofsilyloxyandacetoxytrienes24wasobtainedina25%overallyieldfrom3.ThismixturewasallowedtoreactwithTBAF·3H2OinTHFandthenwithmethanolicKOHtogivetherespectivetrihydroxytrienesasamixtureofgeometricisomers25inaratioof94:5:1.Themajorisomer,ent-1,wasseparatedbypreparativeHPLC.ItsretentiontimeonananalyticalHPLCcolumnwasthesameasthatofnatural1a,25-dihydroxyvitaminD3andthe1HNMRspectrumwasidenticaltothatofthenaturalcompound.第七页，共十一页，编辑于2023年，星期六方法二：第八页，共十一页，编辑于2023年，星期六片段2a的合成第九页，共十一页，编辑于2023年，星期六片段3的合成第十页，共十一页，编辑于2023年，星期六谢谢大家的关注以上方法并不适合实际生产应用，方法一合成步骤太多