肝癌系统性治疗5

肝细胞癌系统性治疗局部治疗后的患者：不能或不愿接受局部治疗的患者：抗病毒治疗！化疗？免疫治疗？分子靶向治疗？中医中药治疗：作为综合治疗的一部分本文档共47页；当前第1页；编辑于星期六\15点18分肝细胞癌化疗EACH研究，研究终点是统计学分析无显著差异，后续观察具有统计学差异，目前有争议绝大部分为肝功能A级患者本文档共47页；当前第2页；编辑于星期六\15点18分肝细胞癌过继性免疫治疗本文档共47页；当前第3页；编辑于星期六\15点18分肝细胞癌过继性免疫治疗初步的研究认为肝癌术后过继性免疫治疗可降低复发率，还需进一步多中心临床试验证实本文档共47页；当前第4页；编辑于星期六\15点18分治疗药物分子靶点临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）RAF,VEGFR,PDGFRⅢ期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）EGFR抑制剂Ⅱ期—已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）EGFR抑制剂，单抗Ⅱ期---已关闭拉帕替尼（Lapatinib）EGFR，Her2/nuⅡ期—已关闭舒尼替尼（Sunitinib）PDGFR，VEGFR，KITⅢ期—失败linifanibPDGFR＋VEGFRⅢ期—已关闭（不优于sorafenib)贝伐单抗（Bevacizumab）VEGF抑制性单抗Ⅱ期—已关闭Brivanib（索拉非尼对照）PDGFR，VEGFRⅢ期—失败（未达到主要终点）Brivanib（索拉非尼耐药）Ⅲ期—失败（未达到主要终点）索拉非尼+TACEⅡ期—START、SPACE索拉非尼+术后辅助Ⅲ期—ASCO（STORM）瑞格非尼二线Ⅲ期—正在进行中索拉非尼+厄罗替尼Ⅲ期—失败肝细胞癌分子靶向治疗本文档共47页；当前第5页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼显著延长晚期肝癌患者

的总生存1.LlovetJM,RicciS,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,KangYK,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.68P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月安慰剂

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率Oriental试验2SHARP试验1本文档共47页；当前第6页；编辑于星期六\15点18分主要问题索拉非尼的OS获益：（2.8个月？）索拉非尼用药时机探讨：（是否可以提前用药？）

1.荟萃分析支持索拉非尼与TACE联合2.根治术后可预防复发（台湾研究及STORM研究）索拉非尼的治疗持续时间与疗效的关系索拉菲尼治疗进展后的治疗问题索拉菲尼治疗肝功能C级肝癌有关索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测本文档共47页；当前第7页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼的OS获益只有2.8个月(10.7vs.7.9)？索拉非尼在临床研究中获得满意的疗效真正在实际临床实践中如何呢？本文档共47页；当前第8页；编辑于星期六\15点18分GIDEON：反映临床真实情况的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、开放性非干预性研究竞争入组3,000例患者，为期4年1

提供临床真实应用中索拉非尼的安全性及疗效数据1.LencioniR,etal.IntJClinPract.2010;64(8):1034-41.本文档共47页；当前第9页；编辑于星期六\15点18分

GIDEON研究最终结果（2013ASCO）:

索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP

JClinOncol31,2013(suppl;abstr4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治疗时间(天)Child-PughA,4.7(4.3-5.2)monthsChild-PughB,4.4(3.5-5.5)monthsChild-PughC,3.6(2.1-6.0)monthsTTPdistributionfunction1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200Child-PughA,13.6(12.8-14.7)monthsChild-PughB,5.2(4.6-6.3)monthsChild-PughC,2.6(1.5-4.0)monthsSurvivaldistributionfunction治疗时间(天)本文档共47页；当前第10页；编辑于星期六\15点18分GIDEON研究最终结果（2013ASCO）:

索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP收集了全球3,213位索拉非尼治疗患者数据ChildA级、B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为13.6个月、5.2个月和2.6个月，OS显著延长ChildA级患者的中位OS达到13.6个月中位疾病进展时间分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月，ChildA级患者疾病进展后仍有9个月的生存期，是否与服用索拉菲尼相关？提示肝功能越好，获益越多JClinOncol31,2013(suppl;abstr4126)本文档共47页；当前第11页；编辑于星期六\15点18分中期肝癌采取索拉非尼联合介入治疗是否可获得更好疗效？本文档共47页；当前第12页；编辑于星期六\15点18分

START

研究设计一项评估索拉非尼联合TACE治疗肝癌患者疗效及安全性的亚太多中心、前瞻性、开放性、II期临床研究亚洲共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者6至8周重复TACE阿霉素30-60mg+索拉非尼

400mgBIDHCC患者：BCLCBECOGPS0,1Child-Pugh≤7既往未接受过TACE治疗

首要终点:安全性&耐受性次要终点:PFSTTPTACE次数缓解率和疾病稳定率血清AFP变化JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr4026)本文档共47页；当前第13页；编辑于星期六\15点18分终期结果：有效性(n=192)TACE+sorafenib联合治疗效果良好总体应答率69%疾病控制率93%AdaptedfromChaoY,etal.PresentedatILCA2012,Berlin,Germany[abstractO-016].中位TTP:13.6月

(95%CI:11.1–16.1)生存百分比

时间(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限本文档共47页；当前第14页；编辑于星期六\15点18分START研究中国患者亚组结果中位TTP：12.3个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-中位OS：25.1个月START研究中国患者亚组统计报告本文档共47页；当前第15页；编辑于星期六\15点18分START研究同时表明，索拉非尼联合介入使中期肝癌患者更多获益，因此索拉非尼的使用可不局限于进展至晚期的患者。更早使用可能更多获益。索拉非尼联合介入治疗其他研究的结果如何？本文档共47页；当前第16页；编辑于星期六\15点18分TACE+索拉非尼荟萃分析共11项试验、1000例患者纳入分析：

包括2项phase1,1项phase3,2项回顾性分析

以及6项phase2；病例数：14~299不等均为中期或晚期不适合手术或肝移植的患者，大多数为BCLCB中期本文档共47页；当前第17页；编辑于星期六\15点18分TACE+索拉非尼荟萃分析索拉非尼用药模式：8项试验均采用的连续给药，直至进展或不能耐受的毒性发生TACE方式：9项试验中采用的是阿霉素动脉灌注，2项为DEB疗效分析：4项研究采用RECIST，4项mRECIST，3项未报告安全性：主要为1级或2级可控制的不良反应本文档共47页；当前第18页；编辑于星期六\15点18分TACE+索拉非尼荟萃分析TTP，OS：5项研究报告了mTTP

5项研究报告了OS但是不同研究间差异较大mPFS：6.3~9.0个月不等mOS：12~29个月不等DCR：32%~95%不等，5项研究都在85%左右本文档共47页；当前第19页；编辑于星期六\15点18分TACE+索拉非尼荟萃分析：疗效汇总StudyResponseassessmenttoolDiseasecontrolrate(DCR)(CR

+

PR

=

SD)(%)PD(%)PR/SD(%)MedianTTPMedianOSChungetal.[11]ModifiedRECIST91.28.8629

monthsN/RSansonnoetal.[12]ModifiedRECIST3268329.2

months(95

%CI,6–14

months)N/RParketal.[13]RECIST8416847.1

months(95

%CI,4.8–7.5

months)N/RSieghartetal.[14]ModifiedRECIST802060N/RN/RPawliketal.[15]RECIST95595N/RN/RKudoetal.[21]N/RN/RN/RN/R7.2

months(95

%CI,5.6–9.1

months)(95

%CI,28.6

months–notyetreached)Dufouretal.[16]N/RN/RN/RN/RN/RN/RQuetal.[17]N/RN/RN/RN/RN/R27

months(95

%CI21.9–32.1)Zhaoetal.[18]RECIST861484N/R12

months(95

%CI10.1–13.9)Cabreraetal.[19]ModifiedRECIST683242N/R18.5

months(95

%CI16.1–20.9

months)Baietal.[20]RECIST58.541.558.56.3

months(95

%CI5.5–7.7

months)7.5

months(95

%CI6.1–12.5

months)本文档共47页；当前第20页；编辑于星期六\15点18分TACE+索拉非尼的疗效：

优于单纯TACE或单纯SOR在中晚期肝癌中的疗效；未来研究方向：其他局部治疗与索拉非尼的联合，比如放疗栓塞，射频消融；局部治疗与索拉非尼联合的最佳模式……TACE+索拉非尼荟萃分析：讨论本文档共47页；当前第21页；编辑于星期六\15点18分2011-11-15多吉美+介入治疗前肝内肿瘤、肺转移2013-6-23多吉美+介入治疗后肿瘤稳定并中央坏死肺部肿瘤缩小2014-2-17多吉美+介入治疗后肿瘤稳定、中央坏死，周围肿瘤存活肺部肿瘤稳定多吉美联合介入治疗肝癌病例：王某某本文档共47页；当前第22页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼开始治疗的时机：能否提前至早期根治术后即开始联合？本文档共47页；当前第23页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼用于辅助治疗的全球（欧洲，美洲，

亚太，日本）、前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验入组标准：HCC手术切除、RFA或PEI后证实完全缓解Child–Pugh

5–7ECOGPS0-1中高危复发风险排除标准复发HCCChild–Pugh

＞7n=1115主要终点无复发生存时间次要终点至复发时间OS患者报告的结果生物学标记索拉非尼

400mgbid.安慰剂随机1:1 .NCT00692770索拉非尼对早期HCC患者术后辅助的疗效：STORM研究结果值得期待今年ASCO将公布最终结果，拭目以待！入组条件相对苛刻（小于5cm）本文档共47页；当前第24页；编辑于星期六\15点18分随访2年n=30一项双臂开放对照Ⅱ期研究：台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用试验设计入组标准：

分化不良单个肿瘤微血管侵润卫星灶对照组

（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组（n=14）手术后30天内索拉非尼400mgQD终点指标：无复发生存期本文档共47页；当前第25页；编辑于星期六\15点18分研究进行期间索拉非尼不报销，为减轻患者负担，索拉非尼半量使用（400mgq.d.）；术后14天开始给药，共4个月；主要终点：RFS（无复发生存时间）次要终点：TTR（至复发时间）WangSN,ChuangSC,LeeKT.HepatolRes.2013May14.一项双臂开放对照Ⅱ期研究：

台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用本文档共47页；当前第26页；编辑于星期六\15点18分中位随访时间：19个月；至复发时间：21.45vs13.44个月；累积无复发存活率：70.7%vs29.4%WangSN,ChuangSC,LeeKT.HepatolRes.2013May14.一项双臂开放对照Ⅱ期研究：

台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用本文档共47页；当前第27页；编辑于星期六\15点18分TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升复发率%累积无复发生存率%一项双臂开放对照Ⅱ期研究：台湾HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用本文档共47页；当前第28页；编辑于星期六\15点18分台湾Ⅱ期研究初步表明，索拉非尼可以预防高复发风险的HCC术后的复发但该研究样本量小，结果有待验证本文档共47页；当前第29页；编辑于星期六\15点18分索拉菲尼治疗进展病人的治疗选择继续原剂量索拉菲尼治疗？索拉菲尼加量治疗？最佳支持治疗？原剂量索拉菲尼+化疗？停用索拉菲尼，改用化疗？参加临床试验？（瑞格非尼国际多中心III期临床）本文档共47页；当前第30页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼治疗期间发生进展，是否应该立即停药？索拉非尼治疗持续时间与生存预后相关吗？本文档共47页；当前第31页；编辑于星期六\15点18分188例HCC患者，ChildA级149例中位OS：15.6m；CPA/B:16.3m/9.3m用药时间≥90d（n=102）

vs＜90d（86）患者的中位OS分别为：

20.8mvs5.9m多因素分析：索拉非尼治疗维持时间是最显著的与预后相关的因素索拉非尼：用药时间与生存的关系

（日本,2012）Kudo,etal.DigDis2012;30:609–616结论即便减量维持或中断后再次服用，患者应尽可能长的维持索拉非尼治疗，以获得最大的生存获益本文档共47页；当前第32页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼：用药时间与生存的关系

（日本,2013）96例晚期HCC患者，88例ChildA级中位治疗时间为4.2个月；中位OS和TTP分别为：11.6m，3.2m最常见的导致减量的不良反应为：肝功能损伤（n=8）、手足皮肤反应（n=7）、腹泻（n=4）多因素回顾分析显示，治疗维持的时间是预后独立危险因素，疗效与剂量并不是预后的独立危险因素MasahitoNakano,etal.Oncology2013;84:108–114本文档共47页；当前第33页；编辑于星期六\15点18分索拉非尼：用药时间与生存的关系

（日本,2013）在本项研究中，当出现3级以上不良反应时才考虑减量，疾病进展并不是减量的指征即使出现疾病进展，长期服药患者也显示出更好的生存获益（如下图所示）本项研究提示：不论疗效与维持剂量如何，晚期HCC患者应接受长期的索拉非尼治疗MasahitoNakano,etal.Oncology2013;84:108–114总体患者OS13.3mvs4.5m出现PD的患者OS7.8m

vs2.4m治疗时间≥30d和＜30d患者的生存情况对比:有显著差异本文档共47页；当前第34页；编辑于星期六\15点18分2012-9-20多吉美+介入治疗前2012-11-12多吉美+介入治疗后稳定2013-3-4多吉美+介入治疗后缓慢进展2013-11-12多吉美+介入治疗后进展2014-1-14停用多吉美后+化疗后病情迅速进展多吉美治疗进展后单用化疗本文档共47页；当前第35页；编辑于星期六\15点18分2013-5-31多吉美+介入治疗前2014-1-14多吉美+化疗后肺部肿瘤缩小2013-8-28治疗后进展化疗前多吉美治疗进展后联用化疗本文档共47页；当前第36页；编辑于星期六\15点18分索拉菲尼治疗肝功能C级的病人黄疸低蛋白血症腹水PT时间延长肝性脑病本文档共47页；当前第37页；编辑于星期六\15点18分

GIDEON研究最终结果（2013ASCO）:

索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的OS和TTP

JClinOncol31,2013(suppl;abstr4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治疗时间(天)Child-PughA,4.7(4.3-5.2)monthsChild-PughB,4.4(3.5-5.5)monthsChild-PughC,3.6(2.1-6.0)monthsTTPdistributionfunction1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200Child-PughA,13.6(12.8-14.7)monthsChild-PughB,5.2(4.6-6.3)monthsChild-PughC,2.6(1.5-4.0)monthsSurvivaldistributionfunction治疗时间(天)本文档共47页；当前第38页；编辑于星期六\15点18分2011-10-30多吉美治疗前2012-2-21多吉美治疗后稳定2012-10-15多吉美治疗后肿瘤稳定肺部病灶减少多吉美治疗合并大量腹水的肝癌病例1：许某某，肝癌（肝功能C级腹水、低蛋白血症、PT延长，10分）本文档共47页；当前第39页；编辑于星期六\15点18分2012-1-17多吉美治疗前2012-2-20多吉美治疗后稳定血供减少2012-6-30多吉美治疗后肿瘤稍缩小多吉美治疗合并大量腹水的肝癌病例2：方某某，肝癌并大量腹水，11分本文档共47页；当前第40页；编辑于星期六\15点18分索拉菲尼用药后不会导致门静脉压力升高我们对大鼠的研究也证明索拉菲尼不会导致门静脉压力升