第七章药物流行病学

第七章药物流行病学第一页，共五十六页，编辑于2023年，星期四1.药物流行病学概述1.1药物流行病学的产生药物诊断、治疗、预防等益处害处药物不良反应、不合理用药所致的毒副反应第二页，共五十六页，编辑于2023年，星期四第三页，共五十六页，编辑于2023年，星期四反应停海豹样畸形第四页，共五十六页，编辑于2023年，星期四二硝基酚白内障第五页，共五十六页，编辑于2023年，星期四乙烯雌酚阴道腺癌第六页，共五十六页，编辑于2023年，星期四过氨基甙类抗生素

耳聋第七页，共五十六页，编辑于2023年，星期四上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙类抗生素有关。第八页，共五十六页，编辑于2023年，星期四不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市后的安全、有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。第九页，共五十六页，编辑于2023年，星期四1.2药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta&Hartzema，1987)研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last1988)研究大数量人群药物利用及效应的科学。(StromBL,1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）第十页，共五十六页，编辑于2023年，星期四药物流行病学是应用流行病学的理论、方法与知识，研究人群中药物的利用及其效应的学科。第十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期四1.3药物流行病学的研究内容近年来药物流行病学的主要研究内容包括：药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全；在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；使药品上市后监测方法规范化和实用化；研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图；第十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期四研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。第十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期四1.4药物流行病学的用途提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究第十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期四获得上市前研究不可能得到的新信息发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用流行病学的方法和推理加以验证了解人群中药物利用的情况了解过量用药的效果对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价补充上市前研究中未获得的信息确定ADR发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物第十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期四2.药物流行病学的资料来源及收集药物流行病学资料包括常规资料和专题资料基本原则：要求资料真实、完整、具有代表性和可比性第十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期四2.1常规资料（一）生命统计资料

1．人口资料

人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于（1）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（2）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（3）或选用的因素，例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使用、性别等对某类药物使用的影响。

第十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期四

2．死亡资料

利用死亡率的变化与药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。例如：Inman和Adelstein发现1961年到1966年0－14岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。第十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3．疾病资料疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：（1）可以为进一步的药物流行病学研究提供线索；（2）是评价药效的重要指标；（3）在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用，如“反应停事件”。（4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。

第十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期四（二）有关机构收集的资料（三）药厂及药商拥有的资料（四）医院的资料

第二十页，共五十六页，编辑于2023年，星期四2.2专题资料常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药物流行病学研究时常需开展专题研究。专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，有家访、信访、实验室检查等。第二十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.药物流行病学的研究方法药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。第二十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.1描述性研究分类病例报告生态学研究ADR监测横断面研究描述性研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。第二十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期四

药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告

特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小3.1.1病例报告第二十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期四

3.1.2生态学研究（长期趋向分析）原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索

举例

图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因第二十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期四第二十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期四生态学上某疾病与药物暴露的分布一致，可能是该药物与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系。例如，美国在70年代早期，随着口服避孕药的使用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降，生态学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之间有负的联系。但大量以个体资料为基础的分析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确定必须采用分析性研究和实验性研究方法。第二十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.1.3ADR监测上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报。第二十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期四常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）第二十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期四第三十页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.1.4横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等第三十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.2

分析性研究分类病例对照研究队列研究事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分布的差异，可以筛选与检验病因假设。

第三十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期四病例对照研究(1)

原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小

范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌3.2.1病例对照研究第三十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期四表2反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=13.9OR：比值比，第三十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期四表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照合计服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合计153

178

331

OR=2.20第三十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期四病例对照研究（2）--病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得第三十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期四病例对照研究（3）—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童第三十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.2.1

队列研究原理追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联举例氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察第三十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期四氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场

选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源

2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人第三十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期四研究的内容

不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价第四十页，共五十六页，编辑于2023年，星期四主要研究结果（ADR症状及其发生率）第四十一页，共五十六页，编辑于2023年，星期四主要研究结果（ADR症状及其发生率）第四十二页，共五十六页，编辑于2023年，星期四3.3

实验性研究定义

将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开展这样的研究。第四十三页，共五十六页，编辑于2023年，星期四

用途

(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价

(2)预防措施效果的评价

(4)医疗保健措施的评价第四十四页，共五十六页，编辑于2023年，星期四临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较第四十五页，共五十六页，编辑于2023年，星期四临床试验的分类

上市前临床试验

I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行

II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人

III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人

上市后临床试验

IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用第四十六页，共五十六页，编辑于2023年，星期四4.

ADR因果关系评价ADR因果关系评价准则因果关系评价方法第四十七页，共五十六页，编辑于2023年，星期四4.1ADR因果关系评价准则时间方面的联系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释第四十八页，共五十六页，编辑于2023年，星期四4.2ADR因果关系评价方法Karch和Lasagna评定方法因果关系的确实程度分为肯定很可能可能条件可疑第四十九页，共五十六页，编辑于2023年，星期四肯定很可能可能条件可疑时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止重