淀粉样变性的临床诊治要点

2022淀粉样变性的临床诊治要点（全文）淀粉样变性，又被称为淀粉样物质沉积症，是一种细胞外淀粉样物质沉积于血管管壁及组织中而引起的一组少见的系统性疾病，常累及全身多个脏器（心、肝、肾、脾、胃肠道、肌肉、神经系统等），导致受累器官功能异常或逐渐衰竭。若受累器官涉及肝，则称之为肝淀粉样变性（hepaticamyloidosis），目前尚未发现单独见于肝脏的淀粉样变性。肝淀粉样变性的临床表现不典型，可表现为肝大、上腹胀、乏力、食欲下降、体重减轻等，少数合并其他器官受累，如肾病综合征、充血性心力衰竭吸收不良综合征、周围神经病变甚至腕管综合征等。既往因导致该病的物质遇碘呈赤褐色，加稀硫酸处理后呈蓝色，与淀粉遇碘时所呈现的反应相似，故命名淀粉样变。现已知该病所涉及的物质实际上是由几种淀粉样蛋白所组成，而非淀粉物质。本文尝试将该病的临床诊治要点进行了归纳总结，以飨读者。淀粉样变性通常分为原发性、继发性、遗传性和老年性，其特点如表1所示。原发性淀粉样变也称AL型淀粉样变，致病物质为淀粉样轻链蛋白（AL型蛋白，amyloidproteinlightchain；继发性淀粉样变则称变AA型淀粉样变，致病物质为淀粉样蛋白A（AA型蛋白，amyloidA）；遗传性淀粉样变则以家族形式出现，由于特定疾病而呈现不同类型的淀粉样物质;老年性淀粉样变多出现于65岁以上的老人。表1淀粉样变的类型及特点类型淀粉样物形成器官原发性淀粉样病变免疫球蛋白轻链片段(AL)骨蓄浆细胞继发性淀粉样变血清类淀粉A蛋白片段(AA)肝脏血透相关性淀粉样变B2-微球蛋白(P2-M)肝脏老年性淀粉样变转甲状腺蛋白(TTR)肝脏遗传性淀粉样变转甲状腺蛋白(TTR)纤维蛋白原(Fib)载脂蛋白A-l(ApoA-1)肝脏病因及发病机制该病病因不明，但可能与以下几种因素密切相关。01免疫因素AL型中的免疫球蛋白轻链片段可能为直接的免疫源性因素；AA型多继发于慢性及复发性感染如结核、梅毒烧伤、压疮、慢性肾盂肾炎、囊性纤维化等；除此之外，淀粉样变性还可继发于自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、成人Stil病、银屑病、结节性多动脉炎、干燥综合征、克罗恩病等。02理化因素细菌毒素甲胆蒽、硫脲嘧啶、黏多糖及Y射线等理化因素均可以用来建立淀粉样变的动物模型。03遗传因素家族性淀粉样神经病变、阿尔茨海默病、Down综合征等。04浆细胞病肿瘤性疾病尤其是某些恶性肿瘤以及长期血液透析都有可能致淀粉样变性。目前，该病的发病机制尚未完全明确，主要机制包括蛋白质折叠异常、淀粉样纤维蛋白。此外，还有一种高度异常的纤维构型可自行聚集形成淀粉样沉积，这些物质可沉积于肝及其他受累器官的小血管基膜下，或沿网状纤维支架沉积，浸润细胞组织间隙使其增生，正常细胞受压萎缩，加之淀粉样物质的细胞毒作用，进一步导致器官功能的障碍。另有研究显示，患病者的单核吞噬细胞系统不能如常人般降解血清淀粉样A物质(SAA)，这也对本病的发病起到一定的作用。病理改变01肝大体改变肝增大，表面光滑，质地硬，切面常为蜡样或玻璃样。02肝组织学改变淀粉样物质可沉积于门静脉及血管周围；亦可沉积于肝小叶周围或中间区，严重时侵犯肝实质，引起肝实质细胞的压迫性萎缩，残余肝索被淀粉样物质包围形成岛状沉积。临床表现01症状主要为受累器官肿大及功能障碍的表现。初期常有疲乏无力、体重减轻，劳力后气促、水肿等表现。肝增大导致腹胀、食欲减退，偶有门静脉高压的表现如食管胃底静脉曲张和腹水等，黄疸少见，但有约5%的患者发生肝内胆汁潴留，其发生机制不明，预后不良。原发性淀粉样变未见单纯侵犯肝者，因此若出现肝淀粉样变，多数早已侵及其他器官，心脏和肾最为常见。心脏受累可出现心律失常、心肌肥厚、心脏扩大导致心力衰竭甚至心脏骤停；肾受累早期可见蛋白尿，随病程进展出现大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及肾衰竭。其他症状如腹泻、便秘（胃肠道）、肺内结节、呼吸困难、咳嗽咳痰等肺部感染表现（呼吸道）以及巨舌、蜡样皮肤病变、甲状腺炎等。继发性淀粉样变除原发病症状外，可表现为肾受累（同上），脾、肾上腺等亦可受累。心脏受累较少见。遗传性淀粉样变则神经受累明显，心脏及肾亦不少见。有些病例亦可观察到腕管综合征的发作及眼内玻璃体异常。02体征体格检查多有肝大，最大者可于肋下15~20cm触及，以及其他靶器官损害常见的体征（全身水肿、串珠肋、心律失常、奔马律、移动性浊音阳性等）。辅助检查01实验室检查（1）血常规检查：一般正常。累及骨髓、肾或胃肠道失血等情况可出现贫血。有的患者表现为血小板计数增加，为脾功能减退所致。（2）肝功能：谷丙转氨酶（ALT）大多正常，但天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）及碱性磷酸酶（ALP）等均可见异常，可能与心脏受累亦相关，异常幅度较小。出现高胆红素血症常提示预后不良。肾功能不全可导致低蛋白血症。（3）肾功能：合并肾受累常出现血肌酐升高。凝血功能：40%的患者TT时间延长，15%的患者存在PT时间延长。继发性淀粉样变会出现原发病的实验室检查异常。02其他辅助检查多缺乏特异性腹部超声检查显示肝体积增大，有时存在门静脉增宽、腹水形成等；心脏彩超可显示心肌肥厚，有时心肌可显示颗粒状强光点；心电图可能呈现相关表现；胃肠道内镜检查可见黏膜表面的白色细颗粒、多发息肉等。合并多发性骨髓瘤的可有X线溶骨性改变、骨质疏松，甚至骨折。诊断与鉴别诊断01诊断慢性起病，原因不明的疲乏无力、体重减轻、劳累后气短、水肿等情况就诊。查体发现不明原因的肝大，同时合并不明原因的其他器官功能不全(心、肾等)、周围神经感觉异常、巨舌、蜡样皮肤；合并自身免疫性疾病或浆细胞病等需高度怀疑该病。同时完善病理检查明确组织中有淀粉样物沉积即可确诊。通常通过乙状结肠镜取活检或是皮肤活检，阳性率均可达80%，且过锰酸钾染色可鉴别AA与AL两种淀粉样变性，过锰酸钾预处理后加刚果红染色后出现绿色双折光的为AA,不出现的为AL。需要注意的是肝组织因淀粉样物质沉积而变脆，已出现肝穿后大出血死亡的病例，需慎重。02鉴别诊断（1）与引起肝大的肝脏疾病相鉴别，如肝炎、肝硬化、血吸虫性肝病、原发性肝癌及豆状核变性等。可依据不同肝病特有的生化指标、影像学特征、病毒指标来鉴别。（2）与引起肝大的其他系统疾病相鉴别，如右心心力衰竭、心包炎、白血病等，多有该疾病的典型表现且组织病理无淀粉样变。治疗淀粉样变性目前无根治方法。对症治疗可缓解患者症状，提高生活质量。肾病患者限钠利尿，肾衰竭出现后可给予透析治疗，甚至考虑肾移植，但移植后亦有可能复发；充血性心力衰竭的患者同样限钠利尿，慎用洋地黄，钙通道阻滞剂类药物也因潜在的促心力衰竭可能而不作为首选，心脏移植可考虑，但亦有复发；莫沙必利可用于改善消化道症状；周围神经病变选择营养神经药物，若痛型为主可给予镇痛药物；腕管综合征可外科手术;巨舌等造成气道阻塞可行气管切开。针对发病机制的治疗原则是抑制淀粉样纤维的合成、减少淀粉样前体的产生及细胞外的沉积，促进已沉积的淀粉样物质溶解。肝的淀粉样变通常不会导致肝功能的明显损害，尚未有因肝淀粉样变而导致死亡的病例。因此主要为针对原发性或继发性淀粉样变的原发病进行治疗。常见的治疗药物有：治疗原发性淀粉样变的美法仑（苯丙氨酸氮芥）+泼尼松或地塞米松；大剂量美法仑预处理联合自体造血干细胞移植；免疫调节剂沙利度胺、雷利度胺、蛋白酶抑制剂硼替佐咪等联合地塞米松。上述治疗可获得血液学、器官功能缓解或器官功能稳定的不同临床效果。维生素E也有一定的治疗作用。继发性淀粉样变需先治疗基础疾病，针对淀粉样改变可应用二甲基亚砜（抑制血清淀粉样蛋白合成和AA组织中的沉积）、秋水仙碱（抑制血清淀粉样蛋白A的合成，用于家族性地中海热伴淀粉样变性）、肿瘤坏死因子抑制剂（继发于类风湿关节炎的AA型淀粉样变有效）等。遗传性淀粉样变唯一的治疗手段即是肝移植，若肾功能受损明显，亦有进行