动脉粥样硬化的预防和药物治疗进展

动脉粥样硬化的预防和药物治疗进展近年来大量的研究提示心血管疾病风险因素在全球范围内呈现暴发状态。一级预防是最好的方法可降低心血管疾病的风险动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础动脉粥样硬化开始于幼儿期相关数据证明积极治疗应始于早期并持续多年指南推荐在医生处方指导下使用他汀类药物用于一级预防他汀类药物是不可替代的有临床依据的稳定斑块降低心血管危险的主“武器近年酶A、会。]Aretoutbeakintheamontfcardiovacularriskhassweptacrosstheglobe.preventionisthepreferredmethodtolowercardiovascularrisk.Patolgcalandepieilgcldataconfrmthatatheosleoisbesinciod，andadvanesandthroughoutlife.Whenindiate，aggessvetreamntsholdbegnatteearistindication，andbecontinuedforUsingstatinsforpreventionisrecommendedgudeie，sprvaet，bteaisunerpesrie.ttindusreuriald，evdec-bse，mjreposoloercrdovsulrrik.Inrcetswiththedeepeningofclinicalandbasicresearc，suchasnewdrugsPLA2inhibitorshavebeendiscovered，researc，whileolderdrugslikeniacin，withthefocusontheeeofnewpatternsanddientagsofthealsorecevenewattention.d]s；heatdseae；Ss；Stabelau；Resarhrores（orsCVD国具有较大的经济和公共健康的影响[1]。随着我国人民生活水平的提高，饮食谱和生活方式的改变，特别是城镇人口生活节奏加快导致精神压力明显增加心脑血管疾病的发生率更是逐年升高。虽然动脉粥样硬化心血管疾病的病死率在过去几十年已经急剧下降且生存期延长但由于其是一种慢性疾病的缘故其患病负担成本居高不下[2-3]。动脉粥样硬化是一种病因复杂的慢性疾病其特征性的病理过程为血脂异常的慢性炎性反应导致的内皮损害及炎性反应致白细胞聚集和血管内皮细胞的活化[4]。动脉血管壁的慢性炎症，导致多灶性斑块的发展[5]。多数斑块保持无症状的亚临床疾病有的阻塞性斑块形成稳定性心绞痛少数不稳定的具有血栓形成倾向，并导致动脉粥样硬化事件，如急性心肌梗死[6]、脑梗死[7]和下肢血管缺血性疾病[8]。因而动脉粥样硬化的早期发现、评估及干预治疗一直以来都是医学界研究的重点。现将动脉粥样硬化治疗的研究新进展综述如下：1优化策略以强化降低心血管疾病的危险因素危险因素，最初由Framnghm研究于1961年推出，基本上建立了预防心脏病的概念现在的危险因素被认为是动脉粥样硬化的成因其水平将预测后续心血管事件的发生，同时可设定治疗目[9]。在过去的几年里一直对降低普通人群的风险的方法进行重新评估目前未回答的核心问题是：如何预测将发生心血管事件的人群并降低其发生风险？结论是目前没有理想的能够进行评估金标”的风险方程式也没有治疗的药物方程式。冠状动脉心脏疾病的一级预防目前的问题包括疾病的长潜伏期适合在人群中评估风险的方法以人群为主结合个体风险为基础的评估方法全球风险因子评分的精选与细化、传统和非传统危险因素优劣的选择。目前，血清高敏C反应蛋白（hsCP）是最好的生物标志物，可预测无症状个体的混合动脉钙化斑块，且与易损斑块有[10]，合sCP蛋白，多生标物合用于评动粥硬程及块况估观持疗果成技前期血检的值统危因中于种值治目的准制（LC使用他汀类药物的治疗；患者低依从性的理由与临床证据基础；引起“临床惰性”及医师不遵守指南的原因如何使残余风险的程度最小化等2稳定斑块治疗的相关临床试验目前的研究显示血栓的形成更依赖于斑块的组成成分而非通过血管造影看到的管腔阻塞，稳定斑块可以极大地降低急性冠脉事件的发生。几种能够稳定易损斑块药物治疗策略已经过试验有些已经写入目前的指南]（S来，了死心死血需干[12]类在R者照[13]。根设疗可动理。性患，的块[14]。斑前3个月3脂治不定[15]。P究将患者随机双盲分两组首先进行双侧颈动脉内膜切除术留取粥样斑块标本两组患者分别接受阿托伐他汀或安慰剂治疗4～6个月。治疗后再取斑块标本。结果显示由阿托伐他汀治疗的患者的斑块与治疗前比较斑块内巨噬细胞和炎症细胞有减少的趋势而安慰剂组的患者则没有变化此外接受阿托伐他汀治疗的患者治疗后斑块内的组织因子含量明显减少这提示阿托伐他汀具有抗血栓于致[16]。即可块[17]。疾疫和O的限。其血管疗12个患者强[18]。减有显著小管（VVS）技验物组降低脂质核心增加纤维脂肪斑块体积，再次表明他汀类药物可以稳定动脉粥样硬化病变。一些大型试验评价强化降脂与他汀类药物的作用已经表现出对斑块大小和在REVERSAL托汀80g强清h水平与动脉粥样硬化的进程，此外，强化降脂显示，即在正常胆固醇水平的人群中作为一级预防仍有临床益处：在JUTR取72名C于3.4mmol/L和高于2mg/L的健康受试者接受20mg瑞舒伐他汀与安慰剂对照[19]心等[20]对6500例无心血管病史患者进行研究，结果显示：①LL2mg/L组受试者使用洛伐他汀治疗后获益明显，且LDL-C>3.9mmol/的度是炎反初期敏感的指标之一，该研究证实了他汀类药物具有显著的抗炎作用，可以明显减少严重心血管事件的发生。急性冠脉综合征是最迫切需要稳定斑块治疗的临床指征在PROVE-IT研究随机选取4162例急性冠脉综合征患者给予普伐他（40gd或托他（80md疗4个月后[21]稳了%低C降低水平者ARYDAACS实验提示经皮冠状动脉介入治疗之前，随机对171例非ST段抬高的急性冠脉综合征患者分别应用阿托伐他汀与安慰剂治疗1个月的随访结果显示：他汀组中的主要心血管事件显著下[22]。这些研究有助于我们理解有关他汀类药物对心血管发病率和病死率的有利影响。3抗血小板治疗抗血小板治疗可通过减少局部血栓形成和血管炎症而发挥稳定易损斑块的素A2的内Ca2+活性，并可抑制血小板之间纤维蛋白原的成洛是酸酯制剂[23]样效[24]。药β-对照研究结构提示，他汀类药物和阿司匹林的联合应用与病死率的大幅度下降有有（CURE无ST段抬高型急性冠脉综合征患者中应用氯吡格雷加阿司匹林后心血管事件大幅减少普拉格雷相比氯吡格雷N试）[25]和替卡格雷O言[26]，对少血疾病的响至大。4抗高血治疗血管紧张Ⅱ一促症胞子和ROS系统激动剂。阻断血管紧张肽Ⅱ已被证明能减少动脉粥样硬化试验动物的炎症迹[27]肾素血紧素统（RAS的抑制也改善内皮功能类似HOPE和T研究的临床试验表明血管紧张素Ⅱ的降压作用与通过稳定斑块作用所产生的冠心病事件的减少率不成比[28-29]。最近的临床试验证实β-和率[30]，和β-受体阻滞剂可延缓动脉粥样硬化的进展[31]。5其他抗动脉粥样硬化的治疗使用烟酸降低C（VDC，同时提高高密度脂蛋白胆固HDL-C的治疗方法最近得到重新的重视鉴于心血管疾病的风险和LC之间的强烈的反比关系[32]，烟酸能够降冠心病病，减缓动脉粥样硬化的进程。由于烟酸可与G蛋白偶联受体结合，故其复合物可引起H-C发生有益变化，并具有多重抗炎效果；这项机制为无副作用的分子治疗提供潜在平台。最近，有两个临床试验确实显示，低HLC的者汀类药物治疗后，由于可高剂量修饰释放烟酸，故与安慰剂相比，12个月内颈动脉粥样硬化显著降低了烟酸联合他汀类药物减缓颈动脉内膜中层厚度的作用明显优于联合依泽替[3-4]。贝特类药物通过降低三酰甘油、升高HDL-C、降低血小板黏性发挥治疗动脉粥样硬化的作用。目前正在研发的此类药物有过氧化物酶体增殖物激活受體（R）α、γ和δ剂[35]用于糖尿病治疗的噻唑烷类对斑块稳定性的影响已在研究。在一项研究中，非糖尿病患者被随机分为安慰剂或罗格列酮组服药前予以颈动脉动脉内膜切除术，6周后再次手术，术后并对斑块进行了分析：罗格列酮组斑块内CD4阳性淋巴细胞量显著降低而巨噬细胞的数量变化不大巨噬细胞活化可显著导致增加的胶原蛋白I趣的是，种观察的药物降糖和脂性能果是独的[36]的（RECORD试验显示罗格列酮对2型糖尿病患者减少心血管事件发生是失败的，这对罗格列酮稳定斑块的作用提出了质[37]。人造高密度脂蛋白样载脂蛋白A1复，是白ap1io已经显示出减少动脉粥样硬化斑块的作用[38]。近来（GISSI-）的试验已表明ω-3补效[39]。同样的过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂已在几项研究中显示有稳定斑块的效果，但其临床证据却与之相互矛[40]。目前一种新的方法来治疗斑块炎症是通过靶向抑制蛋白相关性选择性磷酸酯酶A2（LP-PA2，其主要作用于氧化低密度脂蛋白（OX-LD）[41]。氧化低密度脂蛋白在易损斑块的作用是众所周知的其会产生亲动脉粥样硬化的化合2剂db（性P2抑制剂）可降低糖尿病和高胆固醇血症的试验猪的晚期冠状动脉粥样硬化的发展在冠状动脉粥样硬化的患者中，应用Darpaib与安慰剂进行了比较[42]：作为共主要点，坏死核改变量和域面积变没整体异粥样斑体积化不显但坏死核区的积也见明显大此arpiaib对斑块的定有明作用。sL2ⅡA在肌期会且心事的密相动实验示varespladib（非选择性sL2抑制）抗脉硬用对于载蛋白E敲除的动脉粥样硬化的大鼠，单独给予varespladib或联用汀类药物治，以动脉样化起心血事明减少[20]题情况下在未来临床研中2步确定。6未案最近的研究已经证实了各种基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化病变及其通过降解细胞外基质使纤维帽变薄的表现这个过程是通过转录酶处理酶的激活（Ts门针对皮损基质金属蛋白酶，即基质金属蛋白酶（MMP-9）的药物开发，可能是一个可用于防止斑块进展和稳定破裂倾向有价值的治疗方[43]。组织蛋白酶S是一种强力的弹性蛋白酶在人冠脉斑块中弹性蛋白降解处表酶S的低密度脂蛋白受体）的老鼠中，斑块体积减小，内膜的巨噬细胞及脂质量均减少[44]。而且，高脂饮后组织白酶S缺乏的ApoE老鼠头臂干斑块破裂更少，斑块更稳定胱蛋白是组织蛋白酶S的内源性抑制剂将其生物素化后可探及斑块中的组织蛋白酶S组酶S胱。近来有研究组应用某种环肽破坏血小板衍生趋化因子5及与其相互作用的血小板衍生趋化因子4抗体的协同异聚体的形成5有促斑块失稳定性的作用[45]。应用肽高择性制5，可无临床副作用地抑制粥样硬化进程及炎症细胞成分且此治疗似在心肌缺血再灌注中也有益处这种复合物已接受大规模毒理学试验，正接受针对心血管疾病的临床试验。迁移抑制因子是一种类趋化因子的细胞因子已发现其与基质金属蛋白酶的表达一起涉及老鼠和人的粥样硬化进程及不稳定斑块形[46]如体CXCR2的激活作用，当前这些发展的方法也可能用于缓解动脉粥样硬化、稳定晚期斑，类似果已老鼠模中应单克隆体后到[47]其，调而T高种LDLC制剂或apoβ-100种疫苗对此疾病的预防或调节可能是一个有用的策略[48-49]。采用皮下注射ox-LD或自身LDL-C的至无论氧化型新抗原表位的抗体滴度如何均有效果。ox-LDL是否为可接种的最优抗原还有待观察。其他备选者包括醛基修饰的apβ-100多肽抗原，氧化磷脂抗如V体2础的疫接种略已在其领获得功，防止鼠自身疫方面[50]这。7结，，，预、。预。因，减。，床证，持血β受滞剂素剂些氧增殖剂、Ω3脂升HDL的药物。可以期待，像P2抑制剂则会受到大规模试验的检验出现的新靶点新策（如免疫接种）正有待验证。而像烟酸这样的老药，随着新模式的出现和不同角度研究的聚焦，也会受到新的关注。[参考文][1]RerVL，GoAS，Lloyd-JonesDM，etal.Hatdiseseandstrokesti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