第六章类药性质

一、Introduction类药化合物:具有足以可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而且还在于优化它们的类药性质。

本文档共78页；当前第1页；编辑于星期二\20点39分类药性质是药物发现的组成部分之一结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面最佳候选药物具活性和性质上的平衡本文档共78页；当前第2页；编辑于星期二\20点39分药物发现中应关注的诸多性质结构特征氢键亲脂性分子量极性表面积形状反应性本文档共78页；当前第3页；编辑于星期二\20点39分物理化学性质溶解度渗透性化学稳定性生物化学性质代谢（一相、二相）蛋白结合和组织结合转运（摄取、外排）本文档共78页；当前第4页；编辑于星期二\20点39分药动学(PK)和毒性清除率t1/2生物利用度药物-药物相互作用LD50本文档共78页；当前第5页；编辑于星期二\20点39分药动学和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，LD50物理化学性质：溶解度，渗透性，化学稳定性生物化学性质：代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和结构特征：分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性生物系统物理环境蛋白质化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。本文档共78页；当前第6页；编辑于星期二\20点39分化合物性质影响药物发现研究质量溶解度低:体外生物活性低或不一致试验介质中不稳定:引起生物活性低渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。本文档共78页；当前第7页；编辑于星期二\20点39分从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。

本文档共78页；当前第8页；编辑于星期二\20点39分改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。活性优化活性和性质优化活性好的药物好的配体性质本文档共78页；当前第9页；编辑于星期二\20点39分新颖性药动性安全性活性选择性稳定性溶解性药物发现的成功需要同时平衡不同的变量本文档共78页；当前第10页；编辑于星期二\20点39分生命系统中药物暴露的屏障屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。本文档共78页；当前第11页；编辑于星期二\20点39分药物经体内屏障输送到靶器官的概述上皮渗透性∙被动∙pH3~8∙Pgp外排血-器官特殊渗透性∙被动∙Pgp外排胃小肠门静脉肝血液肾器官细胞靶标溶解度pH3~8稳定性∙代谢稳定性∙一相∙二相蛋白结合肾单位∙渗透性∙尿排泄分布（全身）细胞内分配和代谢稳定性∙pH2∙酶稳定性∙pH3~8∙酶胆汁排泄稳定性∙酶渗透性∙被动∙Pgp外排本文档共78页；当前第12页；编辑于星期二\20点39分二、物理化学性质

1.从结构快速描述特征的规则Lipinski规则(类药性5原则)分子量<500ClogP<5氢键给予体<5(NH,OH数目的总和)氢键接受体<10(N,O数目的总和)口服吸收好的化合物中，90%符合此规则;同时违背上述两项的化合物,成药的概率较小。

(Lipinski,CAetal.AdvDrugDeliveryRev.1997,23:3)本文档共78页；当前第13页；编辑于星期二\20点39分Lipinski规则计算氢键数目实例官能团氢键供体氢键受体羟基1(OH)1(O)羧酸1(OH)2(2O)—C(O)—N—R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)腈01(N)吡啶01(N)本文档共78页；当前第14页；编辑于星期二\20点39分Veber规则良好口服生物利用度（大鼠）应符合；≤10个可旋转化学键≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（受体加供体）分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Chem.2002,45;2615-2623.本文档共78页；当前第15页；编辑于星期二\20点39分例:Lipinski规则Veber规则----------------------------------氢键供体数=7可旋转键数=11分子量=543PSA=206ClogP=-1.7氢键总数=19氢键受体数=12根据计算，其口服生物利用度约5%本文档共78页；当前第16页；编辑于星期二\20点39分例:神经肽YY1拮抗剂效价=2μmol/L氢键供体数=0氢键受体数=3分子量=369Logp=5.7PSA=17可旋转键数=6效价=1nmol/L,口服吸收差氢键供体数=1氢键受体数=6分子量=591Logp=7.3PSA=50可旋转键数=14氢键总数=6本文档共78页；当前第17页；编辑于星期二\20点39分“Ruleof3”规则(Oprea,T.I.)

--类先导化合物(Leadlikecompound)规则MW≤300ClogP≤3可自由旋转键≤3氢键供体≤3氢键受体≤3极性表面积≤60Ų本文档共78页；当前第18页；编辑于星期二\20点39分作用于中枢的化合物结构特征血脑屏障理化性质规则(Pardridge)氢键总数＜8~10分子量<400~500非酸类化合物Clark和Lobell规则N+O<6PSA<60~70Ų分子量<450LogD=1~3ClogP-(N+O)＞0本文档共78页；当前第19页；编辑于星期二\20点39分例:三氟拉嗪碱类pka=7.81CNS+吲哚美辛酸类pka=4.18CNS-本文档共78页；当前第20页；编辑于星期二\20点39分2.亲脂性亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一LogP:化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下，其分配系数的对数

LogP=Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])LogD:某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分配系数的对数

LogDpH(x)=Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])本文档共78页；当前第21页；编辑于星期二\20点39分亲脂性的影响LogP

影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常LogP中等者(1-3)吸收最佳，而LogP值更高或更低时，吸收都将降低。本文档共78页；当前第22页；编辑于星期二\20点39分LogD7.4对类药性的影响LogD7.4对类药性的影响在体内的一般影响<1溶解度高分布容积低被动跨细胞扩散渗透率低口服吸收和血脑屏障通透不利分子量<200时，可能细胞旁路渗透代谢低肾清除率可能高1～3溶解度中等分布容积平衡渗透性中等口服吸收和血脑屏障通透有利代谢低3～5溶解度低口服生物利用度中至低渗透性高口服吸收变异大代谢中至高>5溶解度低高分布容积（特别是胺类）渗透性高口服吸收不利，且变异大代谢高本文档共78页；当前第23页；编辑于星期二\20点39分计算机预测亲脂性本文档共78页；当前第24页；编辑于星期二\20点39分70个市售药物LogD的文献值与计算值(PrologD软件)本文档共78页；当前第25页；编辑于星期二\20点39分反相法测定亲脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-2928.本文档共78页；当前第26页；编辑于星期二\20点39分3.pkaPka显示一种化合物的离子化能力；离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素;当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同；随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物的酸性则随pka降低而增强。

上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%本文档共78页；当前第27页；编辑于星期二\20点39分Handerson公式本文档共78页；当前第28页；编辑于星期二\20点39分弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91本文档共78页；当前第29页；编辑于星期二\20点39分酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例酸类pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5对硝基苯酚7.2间硝基苯酚9.3苯酚10.0碱类pKa胍13.6乙酰胺12.4四氢吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8吗啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8本文档共78页；当前第30页；编辑于星期二\20点39分药物pKa举例酸类pKa青霉素V2.7水杨酸3.0，13.8乙酰水杨酸3.5双氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥7.4，11.8苯妥英8.3对乙酰氨基酚9.9咖啡因14碱类pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黄碱9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7本文档共78页；当前第31页；编辑于星期二\20点39分pKa对系列化合物活性的影响化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70本文档共78页；当前第32页；编辑于星期二\20点39分计算机软件预测pKa方法本文档共78页；当前第33页；编辑于星期二\20点39分本文档共78页；当前第34页；编辑于星期二\20点39分4.溶解度

TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Japan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.本文档共78页；当前第35页；编辑于星期二\20点39分低溶解度化合物口服给药,吸收与生物利用度差人为造成生物测定活性值低测定结果错误（生物学和性质试验）药物开发困难，开发时间延长(制剂)无法制成静注剂型药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。本文档共78页；当前第36页；编辑于星期二\20点39分影响溶解度的基本结构特征亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用分子大小、分子量、分子形状Pka:取决于官能团的电离能力晶格能：由晶体堆积和熔点决定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度本文档共78页；当前第37页；编辑于星期二\20点39分a.溶解度效应L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L无口服生物利用度茚地那韦IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度为60%溶解度对口服生物利用度的影响本文档共78页；当前第38页；编辑于星期二\20点39分b.标准和分类最大吸收量（MAD，mg）777070700700人体剂量（mg/kg)0.10.1111010渗透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素本文档共78页；当前第39页；编辑于星期二\20点39分该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量（mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）本文档共78页；当前第40页；编辑于星期二\20点39分分类<10μg/mL溶解度低10~60μg/mL溶解度中等＞60μg/mL溶解度高生理因素对溶解度及吸收的影响胃肠道:胃pH酸性、小肠pH酸性到中性、结肠pH碱性消化道种属差异食物本文档共78页；当前第41页；编辑于星期二\20点39分c.改善溶解度的结构修饰策略改善溶解度的方法，首选结构修饰本文档共78页；当前第42页；编辑于星期二\20点39分a).加入可电离基团本文档共78页；当前第43页；编辑于星期二\20点39分R溶解度（μmol/L）AA8IC50UV4IC50EMT6IC50SKOV3IC505,6,7-triOMe320.350.0550.270.635-OMe230.310.0470.230.675-O(CH2)2NMe27000.160.0440.120.265-OMe,6-O(CH2)2NMe2>12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16R为含醚侧链，活性良好，但溶解度低；5或6位引入含氨基侧链，溶解度大大提高在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高本文档共78页；当前第44页；编辑于星期二\20点39分b).降低LogP编号RCmax（μmol/L）在pH7.4下的溶解度（mg/mL）LogP1苄氧羰基<0.10<0.0014.6728-喹啉磺酰基<0.10<0.0013.732,4-二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基(茚地那韦)11.40.072.92系列蛋白酶抑制剂随溶解度提高而吸收增加本文档共78页；当前第45页；编辑于星期二\20点39分c).加入氢键—供体或受体，如：OH,NH2本文档共78页；当前第46页；编辑于星期二\20点39分d).加入极性基团环氧化物水解酶抑制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性本文档共78页；当前第47页；编辑于星期二\20点39分e).降低分子量低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高CDK2抑制剂本文档共78页；当前第48页；编辑于星期二\20点39分f).面外取代IC50=81nmol/L溶解度未测出IC50=2.6nmol/L溶解度＞5mg/mL(NMDA受体拮抗剂）本文档共78页；当前第49页；编辑于星期二\20点39分PNQX溶解度8.6μg/mL易肾内结晶溶解度150μg/mLAMPA/GlyN受体拮抗剂本文档共78页；当前第50页；编辑于星期二\20点39分5.渗透性渗透性:分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一多数(95%)上市药物的吸收机制—被动扩散，优化的对象主要渗透机制被动扩散主动转运胞吞外排细胞旁路本文档共78页；当前第51页；编辑于星期二\20点39分一个化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合吸收转运(absorptivetransport):化合物从胃肠道到血流的通透分泌转运(secretorytransport):化合物向胃肠道方向的通透本文档共78页；当前第52页；编辑于星期二\20点39分被动扩散主动摄取细胞旁路外排被动扩散吸收转运分泌转运

特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态相互作用，以及它们影响各种渗透机制的结果，这些条件包括浓度梯度、pH梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。本文档共78页；当前第53页；编辑于星期二\20点39分a.渗透性的影响a).渗透性对生物利用度的影响渗透性对一个酸性化合物口服生物利用度的影响示例化合物前药PAMPA(Pe×10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度<1%18%

该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物利用度很低，它的前药有良好的渗透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜渗透性试验。本文档共78页；当前第54页；编辑于星期二\20点39分b).渗透性对细胞活性试验的影响化合物体外Ki（μmol/L）PAMPA（Pe×10-6cm/s）细胞IC50（μmol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02无活性D0.050.1无活性E3.514.3无活性F176.6无活性G4.30.01无活性本文档共78页；当前第55页；编辑于星期二\20点39分c.改善渗透性的结构修饰策略离子化基团变为非离子化基团增加亲脂性极性基团的等排取代羧酸酯化减少氢键和降低极性缩小分子引入非极性侧链前药本文档共78页；当前第56页；编辑于星期二\20点39分a).离子化基团变为非离子化基团RETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566渗透性对口服生物利用度的影响本文档共78页；当前第57页；编辑于星期二\20点39分b).增加亲脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2Papp(×10-6cm/s)Cl[L/(h∙kg)]T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH30.120.21.13.74.624CH2N(CH3)20.195.61.13.45.384将Xa因子抑制剂的R取代基从CH2NHCH3变为CH2N(CH3)2后，Caco-2渗透性和生物利用度均增加本文档共78页；当前第58页；编辑于星期二\20点39分c).极性基团的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1.9×10-7cm/s

具有细胞活性Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1×10-7cm/s无细胞活性本文档共78页；当前第59页；编辑于星期二\20点39分d).羧酸酯化渗透性对PTP1B先导化合物细胞活性的影响二元羧酸二乙酯前药体外（PTP1B）效价和选择性口服生物利用度（大鼠）13%未测定渗透性（MDCK）低高C2C12细胞中2-DOG的吸收无活性70%本文档共78页；当前第60页；编辑于星期二\20点39分e).减少氢键、降低极性极性或氢键增加导致被动扩散渗透性降低(PAMPA试验)本文档共78页；当前第61页；编辑于星期二\20点39分f).缩小分子R4R2Caco-2渗透性（×10-7cm/s，n=3）CF3Cl11±4HCl61±7CH3Cl62±6CH2CH3Cl58±9CH2CH2CH3Cl31±9CH2CF3Cl9±9ClCl31±6PhCl9±7CF3F19±6不同取代基对渗透性的影响本文档共78页；当前第62页；编辑于星期二\20点39分g).引入非极性侧链该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）随着亲脂性的增加而改善。本文档共78页；当前第63页；编辑于星期二\20点39分h前药前药策略是增加渗透性的好方法本文档共78页；当前第64页；编辑于星期二\20点39分溶解度和渗透性的分子特征常相互对立电荷电离熔点溶解度渗透性亲脂性氢键大小电荷分布形状结构特征对溶解度和渗透性的影响本文档共78页；当前第65页；编辑于星