狄文-20170218·子宫内膜癌保留生育功能的治疗策略（澳门）

子宫内膜癌保留生育功能的治疗策略妇产科学系，妇产科学研究所，附属仁济医院妇产科上海市妇科肿瘤重点实验室E-mail:diwen163@163.comM.D.,Ph.D.

狄文流行病学常见的妇科恶性肿瘤，发病率仅次于子宫颈癌约占女性生殖道肿瘤的20%～30%近年来发病率有增高趋势，且有年轻化趋势在发达国家，40岁以下患者由2/10万增长为40～50/10万在我国，内膜癌发病率也呈上升趋势TNM:T1aFIGO:IATNM:T1bFIGO:IBTNM:T1cFIGO:IC子宫内膜癌子宫内膜癌流行病学资料与年龄呈密切相关近10～20年的发病率是20世纪70年代早期的2倍年轻妇女子宫内膜癌的发病总数呈增加的趋势卵巢功能失调、无排卵或排卵障碍为高危因素发病：上升化、年轻化诊断：早期化治疗人性化、个体化子宫内膜癌的现状年轻化：20.5%妇科肿瘤发生于未孕年轻妇女MedianAgeatDiagnosis<Age20(%)Age20-34(%)Age35-44(%)DiagnosedWhileCanceratPrimarySite(Localized)(%)Cervix490.213.824.958Uterus650.11.75.668Ovary631.23.77.214Vulva/vagina670.082.16.459DatafromNationalInstituteSEERCancerStatisticsReview.(/csr/1975_2011)GynecologicCancerDiagnosedinReproductiveAgedWomen(18-44)2009-2011治疗理念改变医疗模式由生物医学模式向心理社会医学模式转变循证医学观点的引入强调以人为本、合理治疗在延长患者生存时间、提高生活质量同时尽可能保留其女性生理、生育功能传统治疗方式的弊端治疗方式弊端切除子宫使患者永久丧失生育能力接受化疗或放疗放化疗不良反应---全部或部分丧失卵巢功能卵巢切除一系列重大疾病---心血管疾病、乳腺癌---骨质疏松和老年痴呆症等心理疾病的发生治疗模式的转变关注患者身心状况和治疗后生存质量注重生育功能、器官功能和形态等女性生理功能根治性手术治疗传统模式单纯的解剖学模式恶性肿瘤治疗规范化现代模式个体化治疗人性化关怀与生物学相结合的仿生学模式妇科肿瘤与生殖妇科肿瘤保留生育功能的可行性医学的发展治疗手段的多样化治疗效果的提高辅助生殖技术的成熟TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2010toRobertG.Edwards(born27September1925)forthedevelopmentofinvitrofertilization妇科肿瘤与生殖：治疗方式改进保留生育功能保留卵巢内分泌功能保留性功能或改善性功能障碍可行性：医学的发展治疗手段多样化辅助生殖技术治疗效果提高组织发生和发展子宫内膜增生：以细胞的异型性改变作为评估有无恶变倾向的重要标志良性增生不伴非典型性的单纯性增生不伴非典型性的复杂性增生不典型增生（癌前病变）单纯性增生伴非典型性复杂性增生伴非典型性子宫内膜癌子宫内膜简单性增生组织发生和发展单纯增生、复杂增生为良性病变，绝大部分预后好单纯增生---随访15年，1%可发展为癌，80%病变可自然消退复杂增生---随访13年，3%可发展为癌，83%消退，经孕激素治疗85%可逆转不典型增生的病理分级与癌：轻度---15%癌变；中---24%癌变；重---45%癌变关键对孕激素治疗反应可，反应率达35%子宫内膜癌分型I型：雌激素依赖型，约占子宫内膜癌80％发生在绝经前或围绝经期妇女多为晚绝经(＞50岁)，肥胖合并高血糖、高脂血症等内分泌代谢疾病大多伴有子宫内膜不典型增生分期早、进展慢组织类型：主要为子宫内膜腺癌子宫内膜样腺癌Ⅱ型：非激素依赖型，占10％~20%发病与高雌激素无关，无内分泌代谢紊乱发生在绝经后伴有萎缩性内膜分化差，侵袭性强包括：浆乳癌、透明细胞癌等子宫内膜浆乳癌子宫内膜癌分型手术是子宫内膜癌和子宫不典型增生最主要的治疗方法未生育的年轻女性内分泌治疗孕激素作用机制对正常内膜的作用转化内膜，减少子宫内膜ER和PR含量抑制DNA合成，使内膜蜕膜化对子宫内膜癌的作用促进细胞分化，使组织动力学朝癌细胞缺失方向发展Bcl-2基因表达发生降调节降低肿瘤细胞内酶活性抑制VEGF等细胞因子的生成子宫内膜不典型增生的内分泌治疗孕激素广泛应用，疗效肯定日本妇科肿瘤学组多中心研究表明80%-87%对孕激素治疗有反应，仅8%-10.3%有复发或进展可能剂量通常为醋酸甲羟孕酮10-160mg/d或甲地孕酮40-100mg/d治疗3月后宫腔镜检查，无特殊后即可促排卵多中心研究表明，孕激素治疗结合辅助生殖技术是可取且有效的子宫内膜癌中的年轻患者人群绝经前患者：总发病人群中20%-25%，40岁以下患者占5%与长期无抵抗雌激素暴露有关通常合并激素相关性疾病：肥胖/PCOS年轻患者子宫内膜癌通常分化好，极少有子宫肌层浸润及淋巴结转移多中心研究表明，药物治疗随访期间完全缓解率75%-85%，复发率35%-50%检查项目如MRI，宫腔镜发展成熟女性生育年龄推迟孕激素保守治疗成功案例保留生育功能的子宫内膜癌治疗是可行的内膜癌保留生育功能治疗的适应症年龄<40岁子宫内膜样腺癌病理分级高分化免疫组化提示孕激素受体（+）血清CA125<35KU无子宫肌层浸润无子宫外病灶除子宫内膜外，无其他生育功能障碍问题肝肾功能正常强烈渴望保留生育功能，且随访条件佳，依从性好诊刮/宫腔镜雌/孕激素受体测定充分告知及评估Ia期子宫内膜癌MRI排除卵巢受累，绝经前子宫内膜癌患者合并卵巢癌的概率是绝经后患者的5倍子宫内膜癌的内分泌治疗（保留生育）醋酸甲羟孕酮（MPA）/醋酸甲地孕酮剂量目前尚无统一看法一般认为MPA至少200mg/天，甲地孕酮至少160mg/天时间目前也尚无统一看法一般认为至少12周，建议用6-12个月副作用水钠潴留、药物性肝损害、性欲改变、乳房胀痛、睡眠障碍、下肢痉挛治疗方法（其他治疗）联合手术常用手段：宫腔镜适用于病灶较为局限，尤其病灶呈息肉型术后再使用孕激素进行治疗，无数据表明膨宫过程中易引起病灶转移联合他莫昔芬促进子宫内膜产生孕激素受体，拮抗孕激素受体下降联合含有孕激素的IUD因复查时需取出IUD进行诊刮或宫腔镜检查，依从性较低联合GnRHaGnRH及IUD对于早期高分化内膜癌治疗存在不确定性治疗后疗效评估初次评估应在治疗后12周孕激素对子宫内膜癌细胞作用最早发生在治疗第10周每三个月进行妇科检查，阴道超声检查，诊刮检查，宫腔镜检查等疗效分级：CR（完全缓解）PR（部分缓解）NC（无变化）PD（进展）生育时机随访评估提示CR，停药后即可尝试受孕部分学者建议即使治疗后3月提示CR，也至少用药6月后再停药如6个月规范化治疗随访病理仍未缓解，建议手术治疗生育问题自然受孕或辅助生殖技术患者可选择自然受孕或辅助生殖因自然受孕妊娠率较低，建议可放宽辅助生育技术指征优先选择剖宫产终止妊娠，条件允许也可阴道分娩诱导排卵随访病理提示完全缓解后，即可考虑诱导排卵诱导期间用药目前研究表明对不会对加速肿瘤进展及转移月经5-9天或3-7天，氯米芬50-150mg/日促排卵后续治疗剖宫产后建议剖宫产同时行完整子宫内膜癌分期手术术中同时探查双附件，留取腹腔冲洗液，盆腔及腹主动脉淋巴结活检对患者进行密切随访自然分娩后密切随访尤其重要鼓励母乳喂养，因机体处于高孕低雌的状态，导致子宫内膜萎缩建议产后6周行完整子宫内膜癌分期手术问题探讨-影响保守治疗成功的因素孕激素受体表达情况：孕激素受体阳性患者接受辅助保守治疗后复发/转移较少细胞分化程度：分化较好患者其保守治疗效果优于分化差者用药时间：大量文献表明高分化内膜癌患者用药后出现反应中位数为12周，故保留生育功能的初次评估时间为12周，但有一部分患者直到60周后才对治疗有反应，是否值得进行保留生育功能治疗，还需探讨既往建议内分泌治疗持续6个月以上，每3个月病理诊断一次，均提示CR后再妊娠随着宫腔镜应用广泛和病理诊断精确度增高，可3个月复查病理诊断，CR即可考虑妊娠风险受到医师水平和当地医疗资源等因素影响和调节因此强调，客观化、个体化的治疗至关重要问题探讨-内分泌治疗疗效评估时间差异问题探讨保留生育的子宫内膜癌治疗是“暂时”保留生育功能子宫内膜癌保守治疗后即使CR，平均复发率也高达45%-52%因此建议，完成一次生育后行完整分期手术生育后拒绝手术治疗密切随访尤其重要产后6周需再次行宫腔镜检查或诊刮只有依旧是CR的患者才可以密切随访随访中可考虑放置带孕激素的IUD避孕子宫内膜癌患者保守治疗药物治疗（MPA，甲地孕酮等）保守手术治疗（宫腔镜等）其他治疗（曼月乐，GnRHa等）完整分期手术后续治疗充分评估，病理，MRI，免疫组化，家属充分告知理解治疗3月后充分评估CR自然受孕分娩后建议分期手术辅助生殖分娩后建议分期手术PR继续治疗3月仍无效建议分期手术NC继续治疗3月仍无效建议分期手术PD分期手术治疗建议：保留生育功能治疗的利弊保守治疗的注意事项妇科肿瘤治疗个体化平衡保守治疗的风险和恶性肿瘤根治术的利弊保守治疗后，根据年龄、病史和有无不孕情况评估患者妊娠的可能性是否需IVF是否需考虑在治疗前先行卵巢组织、卵子或胚胎冻存需了解有早产风险及早产后果需妇科肿瘤专家、生殖内分泌专家和围产学家共同协作应该在患者和家属的充分理解，支持和配合下进行保守治疗的“矛”与“盾”患者对生育渴望却有些无法很好随访妇产科医师技术高超却无法与患者彻底沟通虽能保留生育却毕竟有复发隐患卵巢癌：NCCN指出Ic期亦能酌情保守手术却是否所有手术医师能把握“酌情”二字保守手术后，何时促排卵和辅助生殖可对激素依赖性肿瘤又该如何把握指征路漫漫其修远兮在座各位都将上下而求索内膜癌：NCCN指出用药后三个月复查，CR可受孕却是否所有医院都能有宫腔镜技术/医师业务达标？扩展链接1.AmericanCancer