骨髓瘤骨病课件

多发性骨髓瘤(MM)骨病多发性骨髓瘤(MM)骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛，是MM最常见的并发症之一。MM是也是骨病发生率最高的疾病之一,骨发病率可达70%～95%，主要表现为骨质减少及溶骨性破坏。MM骨病病因主要是RANK/RANKL系统的平衡被打破,导致破骨细胞激活因子释放增加，如白介素IL－1β、肿瘤坏死因子α和β、甲状旁腺相关蛋白、肝细胞生长因子和IL-6等。约2/3的MM患者因骨痛而就诊,20%～30%出现高钙血症的症状。患者中位生存时间为6～54个月。二．发病机理：（一）正常骨重建：在正常骨的重建过程中，破骨细胞（OC）引起的旧骨重吸收与成骨细胞（OB）引起的新骨重建维持一动态平衡。OC为骨吸收的主体细胞，OB和骨基质也是破骨细胞发挥骨吸收功能的不可缺少因素。1.成骨细胞（OB）：有以下作用：①为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；②参与OC的激活、分化、成熟；③生成IL-6等因子，参与骨吸收；④分泌骨钙素（BGP）、骨桥蛋白(OPN)等多肽因子，参与成骨过程；⑤OB表达一对特异性因子——RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG（护骨素），分别促进骨吸收和抑制骨吸收。2骨基质：有以下作用：①诱导和调控OC的活化和骨吸收——通过OC膜整合素实现；②多肽分子（骨钙素、骨桥蛋白等，由OB分泌，储存于骨基质）与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素——细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；③生成基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。3破骨细胞（OC）：

OC在骨吸收与重建中起启动作用。OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘，进行破骨活动。在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K（CK）和MMPs。4

RANK/RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子，生理条件下，两者维持一动态平衡。无诱导条件下，OPG的表达占优势，IL-1b、IL-6、TNFa、MMPs等均通过RANKL/OPG系统引起骨吸收。RANK是肿瘤坏死因子家族成员之一。属I型跨膜糖蛋白，位于人类染色体18q22。它表达于破骨细胞、破骨细胞前体细胞、骨髓来源的树突细胞、激活的T淋巴细胞、血管内皮细胞、软骨细胞、骨髓成纤维细胞和乳腺上皮细胞等。一般情况下前成骨细胞表面表达RANKL，与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合。RANKL是诱使分化的关键,促使破骨细胞前体融合为多核细胞并活化破骨细胞。OPG相当于整个RANKL系统的制动器，与RANKL结合，抑制了RANKL-RANK系统的作用。此外其他的细胞因子和激素如TGF-β(增加OPG产生),PTH(增加RANKL/减少OPG产生)，1,25-双羟D3(增加RANKL产生)，糖皮质激素(增加RANKL/降低OPG产生),雌激素(增加OPG生成)对破骨细胞生成的调节均是通过OPG和RANKL发挥作用的。然而，不是所有因子对破骨细胞的调节均通过成骨细胞这一唯一途径，如降钙素，通过直接作用破骨细胞雌激素、诱使破骨细胞凋亡和干扰RANK信号而抑制破骨细胞的分化。TGF-β可刺激RANK在前破骨细胞中表达，并增加破骨细胞RANKL的活性。（二）骨髓瘤骨病发病机制：确切机制仍不清楚。1骨髓瘤骨病的研究历史：骨活检病理切片显示，骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强，OC数量增多。进一步证实OC为多发性骨髓瘤骨病发生的主要效应细胞。OC可能通过分泌破骨细胞激活因子（OAFs）引起溶骨性骨质破坏。OAFs主要由IL-1b、IL-6、TNFa和TNFb组成，其中，IL-1b和IL-6为主要的溶骨因子。此外，骨髓瘤骨病也可能与患者产生的MMP-1、MMP-2、MMP-9等增加有关。但在活体实验中，上述因素均不能单独引起骨质破坏。2RANK/RANKL/OPG系统为MM骨病的主要的终末效应因子2.1近年的研究发现：（1）MM中存在RANKL/OPG比率失衡——RANKL表达上调，OPG表达下降，这种变化与MM骨病的发生有关。RANKL主要由骨髓基质细胞（BMSCs）表达，IL-1ß、骨髓瘤细胞（MMC）对RANKL的产生有正向刺激作用，MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。人MM骨病的发生与RANKL上调、OPG下调引起的RANKL/OPG比率异常有关；（2）RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围、肿瘤负荷和预后有关。（3）MMC与OC的生长有交互支持和促进作用；且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。推测在MM中，MMC与OC形成了恶性循环生长圈。该结果与临床上广泛的骨质破坏常和MMC恶性扩张引起的高肿瘤负荷相伴随的事实一致。2.2(1)MM细胞增加骨微环境中RANK-L的表达：目前认为MM细胞RANK－L表达增高的机制主要有以下两个方面：①MM细胞与其周围骨髓基质细胞之间的相互作用促进瘤细胞BANK-L的表达；②激活的T淋巴细胞促进MM细胞表达RANK-L。(2)MM细胞削弱骨微环境中OPG的作用：与其它组织和细胞相反，在MM细胞上几乎无法检测到OPGn1RNA或蛋白的表达。现认为MM细胞主要通过以下机制减少OPG的产生并抑制其功能：①MM细胞与骨髓基质细胞密切接触，抑制基质细胞OPG的产生；②MM细胞表达syndecan(CDm)，它是一种含有硫酸乙酰肝素的跨膜糖蛋白，它可以通过与OPG蛋白的肝素结合域结合，介导OPG的溶解，阻止其功能的发挥。3破骨细胞的作用破骨细胞激活因子在MM骨病发生中的作用研究显示，在MM患者体内，多种破骨细胞或骨髓基质细胞来源的细胞因子可激活破骨细胞，因此称之为破骨细胞激活因子，包括IL-1β、肿瘤坏死因子TNFα和β、甲状旁腺相关蛋白(PTHrP)、肝细胞生长因子(HGF)、IL-6、基质金属蛋白酶(MMP)一2，7和9、胰岛素样生长因子(IGF)一4、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)1—α等。这些细胞因子可采取不同的方式或作用于不同的环节促进溶骨和骨质的再吸收。45黏附分子在MM骨病发生中的作用骨髓基质细胞与MM细胞之间的相互作用在MM骨病的发生中起着重要作用。这种细胞之间的相互作用导致IL-6大量产生，IL-6又可刺激MM细胞生长和存活。同时基质细胞与瘤细胞的相互作用还可上调基质细胞RANK—L的表达。通过对鼠MM细胞系STGM1和骨髓基质细胞系ST2的观察发现MM细胞通过其高表达的整合素、血管内皮黏附因子-1(VCAM一1)与鼠骨髓基质细胞紧密结合，这种结合使MM细胞产生强大的破骨活性。6血管新生在MM骨病中的作用血管新生被认为在MM疾病的进展和瘤细胞的迁移中起着重要作用。微血管密度与疾病的预后呈显著的相关性，高血管密度常提示病情进展，预后不良。bFGF和血管内皮生长因子(VEGF)在诱发血管新生中起着重要的作用。VEGF亦可通过拟巨噬细胞集落刺激因子活性促进早期破骨细胞的生长增殖，提高破骨活性，从而介导骨质的溶解和重吸收。三．骨髓瘤骨病的临床表现：1.骨痛.大约70-80%患者有不同程度的骨痛，部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。2.溶骨性破坏及骨质疏松。由于本病患者常有严重骨质疏松，可在稍用力或不经意情况下发生病理性骨折，突然的、严重的疼痛可能为骨折的信号。脊椎骨折造成的机械性压迫可引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。3.高钙血症。大约可发生于30%的患者，可引起乏力、口渴。4.骨骼肿物。瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。五．骨髓瘤骨病的检查手段：1．X线检查：在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。但敏感性不佳，骨质吸收70%以上才能出现异常改变。2．CT扫描:不仅可发现早期骨质破坏,还能发现病程中出现的溶骨病变。但不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在骨髓瘤的活动。3.ECT检查:能一次性显示全身骨骼,较普通X线检查敏感。但特异性不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象,需注意鉴别。4.MRI检查:敏感性及特异性均较强，能发现骨髓瘤的骨髓浸润,尤其是脊椎骨。在判断可疑溶骨或骨质疏松部位骨髓浸润方面有重要诊断意义,但不能直接发现骨质破坏。5.PET检查:不仅能有效检查出骨髓瘤的活动,还能进行全身扫描。PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段,由于PET、CT及PET-CT价格昂贵,必要时才使用。6.有条件的单位可以开展骨吸收和骨形成的标记以及骨密度检测,并用于MM骨病诊断的研究和应用。六．骨髓瘤骨病的治疗对策：1无脊柱溶骨性病变者可适当活动，防止骨质脱钙；有脊柱病变者应限制活动量，以免发生压缩性骨折。避免危险的生活方式，如攀登、在冰上或浴室滑倒。2针对多发性骨髓瘤原发病治疗：化疗、抗血管生成、靶向药物或干细胞移植。3.纠正骨痛和高钙——双磷酸盐的应用：适应症：对于经X线平片证实有溶骨性破坏的MM患者，推荐给予每月1次双膦酸盐。X线平片或骨无机质密度测量提示骨量减少，考虑到骨质疏松往往是骨髓瘤骨病的最初表现,对这部分病人,仍然推荐使用双膦酸盐。若骨X线平片没有提示骨量改变,则不推荐使用。中重度高钙血症(校正后血钙≥2.9mmol/L)患者需立刻使用双膦酸盐,并同时静脉水化,必要时加用速尿。孤立性浆细胞瘤及未定性单克隆丙种球蛋白血症不推荐使用。2012版NCCN指南建议在有相关症状的骨髓瘤患者均给予应用，I期及冒烟型骨髓瘤只推荐用于临床试验。双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物，以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。这种结构可抵御水解，且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。故双磷酸盐对骨有亲和力，应用于体内后，首先进入骨吸收部位，一旦沉积于骨表面，即被OC吸收。可以起到以下作用：（1）A.与骨结合，直接抑制骨吸收；B.改变骨基质的活性，影响其对OC的激活；C.抑制破骨细胞活性，使其波状缘消失，抑制机动蛋白合成，抑制溶酶体酶等酶的活性，干扰OC对骨的吸附和重吸收；D.抑制MMP-1的分泌及骨基质的降解；E.缓解MM相关的疼痛，提高生活质量。（2）抗MM作用：A.减少IL-6、TNF的含量；B.促进MMC凋亡；C.直接抑制MMC的生长；D.通过T细胞激活抗MM的免疫反应；E.抗血管新生作用；F.动物模型中已显示出抗MM效应。双磷酸盐的选择：目前国内专家共识指出氯屈膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸均可应用。研究表明唑来膦酸下颌骨坏死高出帕米膦酸9.5倍，而唑来膦酸与氯屈膦酸对比在急性肾毒性及其他急性药物相关副作用方面无差异，但唑来膦酸在死亡率及PFS方面明显占优，FDA当前未批准氯屈膦酸用于MM骨病。4止痛：患者出现严重疼痛时需选择止痛药物,用药剂量应为临床治疗正式记录的一部分，这些记录可作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用要遵循WHO的“止痛阶梯”原则，但要尽量避免或小心使用非类固醇类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。对于严重疼痛病例可考虑试用邦罗力负荷剂量以减轻骨痛并减少止痛药物的应用(注:目前国产伊班膦酸没有负荷剂量的临床数据)。伊班膦酸治疗转移性骨病方案的常规剂量为:静注6mg,注射时间>15min,每3－4周注射1次。使用负荷剂量(静注6mg,注射时间>15min,连续3天,之后每3－4周使用1次常规剂量维持)，治疗第3天即可显效，疼痛缓解率达83%~89%(MF4265试验)。5局部放疗

对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，,局部放疗可迅速有效地缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗(通常是8Gy)与分次放疗作用相仿。对于长骨骨折病人，局部放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。建议:可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者,推荐剂量为8－10Gy/次。NCCN推荐10-30Gy。6.手术治疗出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况时,可能需要矫形外科协助治疗。

1.椎体成形术可缓解骨痛和增加骨强度,但不能恢复椎骨高度。

2.椎体后凸成形术是一种新的缓解骨痛的有效方法，可重塑椎体高度，不仅有效缓解急性疼痛,还能改善被压缩椎体的结构，但难度大，风险较高，需要慎重选择