专药物效应动力学演示文稿

专药物效应动力学演示文稿本文档共74页；当前第1页；编辑于星期日\7点28分优选专药物效应动力学本文档共74页；当前第2页；编辑于星期日\7点28分药物效应动力学讲授内容：药物作用的基本规律药物的量效关系药物的作用机制本文档共74页；当前第3页；编辑于星期日\7点28分前瞻思考？●什么是药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应？●什么是量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围？本文档共74页；当前第4页；编辑于星期日\7点28分药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)

-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。本文档共74页；当前第5页；编辑于星期日\7点28分第一节药物作用的基本规律一、药物作用与药理效应

药物作用：药物对机体细胞的初始作用。药理效应：药物引起的机体反应结果。NE-R血管收缩心率加快血压升高

本文档共74页；当前第6页；编辑于星期日\7点28分药理效应机体器官原有功能水平的改变。兴奋（stimulationorexcitation） 使机体器官原有功能水平提高或增强(亢进)

如：兴奋药（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition） 使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)

如：抑制药（depressantsorinhibitors）本文档共74页；当前第7页；编辑于星期日\7点28分兴奋与抑制本文档共74页；当前第8页；编辑于星期日\7点28分药物作用的性质：特异性药物化学反应的专一性决定药物作用的特异性。选择性药物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作用时，其它组织器官无明显改变的现象。如：阿托品特异性阻断M受体 选择性不高，副作用多本文档共74页；当前第9页；编辑于星期日\7点28分选择性的基础药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细胞结构的差异选择性是相对的，与药量有关咖啡因

大脑皮层延脑脊髓CNS本文档共74页；当前第10页；编辑于星期日\7点28分二、药物作用的基本方式：直接作用药物作用于靶位后所产生的效应间接作用（继发作用）由药物的某种作用而引发的另一作用

肼屈嗪血管扩张/血压反射性心率直接作用间接作用本文档共74页；当前第11页；编辑于星期日\7点28分局部作用药物在用药部位产生的作用全身作用药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用毒扁豆碱滴眼，缩瞳腺体分泌局部作用全身作用本文档共74页；当前第12页；编辑于星期日\7点28分治疗作用不良反应对因治疗对症治疗毒性反应副反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应三、药物作用的两重性

—治疗效果与不良反应本文档共74页；当前第13页；编辑于星期日\7点28分（一）治疗效果（therapeuticeffect）：

药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。（二）不良反应(adversereaction)：

凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反应。定义：本文档共74页；当前第14页；编辑于星期日\7点28分“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”治疗作用

对因治疗(etiologicaltreatment)亦称治本

，用药目的在于消除原发致病因子，彻 底治愈疾病。

对症治疗（symptomatictreatment）亦 称治标，用药目的在于改善症状，或减 轻患者痛苦。补充治疗(supplementarytherapy)或称替代治疗用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足。本文档共74页；当前第15页；编辑于星期日\7点28分药源性疾病(druginduceddisease)： 由药物不良反应引起的疾病。不良反应本文档共74页；当前第16页；编辑于星期日\7点28分治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用1.副反应(Sidereaction)�可预知�可与治疗作用互相转化�部分副反应可预防特点：

�不可避免（固有作用）本文档共74页；当前第17页；编辑于星期日\7点28分口干唾液分泌↓

扩瞳 心率↑解痉

抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对 心脏的抑制 内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药本文档共74页；当前第18页；编辑于星期日\7点28分2.毒性反应（toxicreaction）指剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。

（药理作用的延伸)特点：

用量大； 可预知； 应避免。本文档共74页；当前第19页；编辑于星期日\7点28分毒性反应分类：（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用剂量过大而立即发

生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。

（2）慢性毒性（chronictoxicity）长期用药因药物蓄积而逐

渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。

本文档共74页；当前第20页；编辑于星期日\7点28分(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 称“三致反应”，是药 物损伤细胞遗传物质 所致的特殊毒性作用 或潜在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)本文档共74页；当前第21页；编辑于星期日\7点28分3.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。4.停药反应（withdrawalreaction，回跃反应，停药反跳）用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾病加重的现象。例：巴比妥类本文档共74页；当前第22页；编辑于星期日\7点28分5.变态反应（allergicreaction）

少数经过应用某药致敏的病人对该药发生的一种特殊反应。

特点：●仅见于过敏体质病人；●反应性质：与药理效应和剂量无关；●药理性拮抗药无效；●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质。本文档共74页；当前第23页；编辑于星期日\7点28分6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对 某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现 剧烈的药物反应甚至中毒症状。特点：�非免疫反应�高敏体质�与剂量有关�症状与药物固有作用有关�药理性拮抗药有效遗传性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹和窒息。本文档共74页；当前第24页；编辑于星期日\7点28分7.继发反应(治疗矛盾)

（Secondaryreaction） 药物治疗作用引起的不良后果。 如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌

伪膜性肠炎 肠炎、鹅口疮本文档共74页；当前第25页；编辑于星期日\7点28分26

药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用

本文档共74页；当前第26页；编辑于星期日\7点28分根据剂量与效应的关系，剂量可分：无效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)极量，最大治疗量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二节药物的量效关系本文档共74页；当前第27页；编辑于星期日\7点28分剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量本文档共74页；当前第28页；编辑于星期日\7点28分�Dose-effectrelationship（量－效关系）：在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。�Dose-effectcurve（量－效曲线）：

以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量－效曲线。

本文档共74页；当前第29页；编辑于星期日\7点28分药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱Dose-effectrelationship（量－效关系）本文档共74页；当前第30页；编辑于星期日\7点28分图3－1药物作用的量－效关系曲线量反应(gradedresponse):药物药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反

应的百分率表示。量反应的量效曲线本文档共74页；当前第31页；编辑于星期日\7点28分�效能(efficacy，最大效应，maximalefficacy，Emax)------增加药物剂量而效应不增加。反映药物内在活性大小。当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。�效价强度(potency)------能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体亲和力。重要概念：本文档共74页；当前第32页；编辑于星期日\7点28分�半数有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反应强度的药物剂量。�半数致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%试验动物死亡的药物浓度。

本文档共74页；当前第33页；编辑于星期日\7点28分阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency本文档共74页；当前第34页；编辑于星期日\7点28分pD2pD2EmaxEmax>本文档共74页；当前第35页；编辑于星期日\7点28分质反应

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，即药

理效应是用阳性或阴性表示。本文档共74页；当前第36页；编辑于星期日\7点28分频数分布曲线累加量效曲线本文档共74页；当前第37页；编辑于星期日\7点28分�半数有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％最大效应（量反应）或50％阳性反应（质反应） 时的药量。�半数致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％动物死亡的药量。�治疗指数(therapeuticindex,TI)

评价药物安全性TI=半数致死量LD50半数有效量ED50重要概念：本文档共74页；当前第38页；编辑于星期日\7点28分1.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距离越大越安全。

TI=2.安全范围半数致死量LD50半数有效量ED50

ED95~LD5之间的距离，或安全范围较治疗指数更可靠。

安全性评价指标本文档共74页；当前第39页；编辑于星期日\7点28分100400TherapeuticIndex4001004本文档共74页；当前第40页；编辑于星期日\7点28分概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD11本文档共74页；当前第41页；编辑于星期日\7点28分第三节药物的作用机制InteractionofDrugandReceptor本文档共74页；当前第42页；编辑于星期日\7点28分一、受体的概念

受体(receptor，R)：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能识别周围环境中特异性配体，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 配体(legend):

体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。

a)内源性激素、神经递质、血管活性物质b)外源性本文档共74页；当前第43页；编辑于星期日\7点28分本文档共74页；当前第44页；编辑于星期日\7点28分二.受体的特性①特异性特定受体只与特定配体结合，产生特定效应，不被其他生理信号干扰（极高的识别能力）。②敏感性（高亲和力）受体只需与很低浓度配体结合即能产生显著效应。③饱和性每一细胞或一定量组织内，受体数量一定，配体达一定浓度时，最大结合值不随配体浓度增加而增加。本文档共74页；当前第45页；编辑于星期日\7点28分⑤多样性同一类型受体分布在不同细胞产生不同效应。⑥调节性受体的数量或反应性并不是固定不变的，常受配体的影响。④可逆性配体与受体的结合是可逆的，结合后可以解离，得原来的配体。受体与配体的结合可被其他特异性配体置换。本文档共74页；当前第46页；编辑于星期日\7点28分受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。三、受体与药物的相互作用本文档共74页；当前第47页；编辑于星期日\7点28分实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。

Ariens(1954年)对经典的受体学说提出了修正。药物与受体结合不仅需要亲和力（affinity），而且还需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正本文档共74页；当前第48页；编辑于星期日\7点28分与受体结合的能力作用强度KD反映亲和力大小，KD与亲和力成反比；pD2(亲和力指数,=-logKD):产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数(EC50的负对数)。与亲和力成正比亲和力(Affinity)本文档共74页；当前第49页；编辑于星期日\7点28分Emax100%≥α≥-100%[DR]RT

内在活性(Intrinsicactivity,α)

药物与受体结合后产生效应的能力。激活受体的能力

E =α效能本文档共74页；当前第50页；编辑于星期日\7点28分四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)有较强的亲和力又有较强的内在活

性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。完全激动药（α＝1）部分激动药（partialagonist）：有较强的亲和力但内在活性较弱(α＜1)的药物。例如： 镇痛新既有激动吗啡受体作用，又有拮抗吗啡受体作用，故镇痛作用较弱但成瘾性较小。本文档共74页；当前第51页；编辑于星期日\7点28分部分激动药

(partialagonist)

【特点】KD值不小，

0<<100%，具有激动药和拮抗药的双重特性。

本文档共74页；当前第52页；编辑于星期日\7点28分+高浓度部分激动药激动药+低浓度部分激动药ElogC本文档共74页；当前第53页；编辑于星期日\7点28分拮抗药

antagonist（α＝0）有较强的亲和力，而无内在活性的药物。�竞争性拮抗药

competitiveantagonists�非竞争性拮抗药

noncompetitiveantagonists本文档共74页；当前第54页；编辑于星期日\7点28分�降低其亲和力，而不改变内在活性（Emax不变）；�增加激动药剂量后量效曲线平行右移；竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，可逆性结合。竞争性拮抗药的作用强度通常用拮抗参数pA2表示。本文档共74页；当前第55页；编辑于星期日\7点28分•pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。

在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。本文档共74页；当前第56页；编辑于星期日\7点28分ElogC激动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药本文档共74页；当前第57页；编辑于星期日\7点28分非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)•非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。•pD2'是非竞争拮抗剂的亲和力参数。本文档共74页；当前第58页；编辑于星期日\7点28分激动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC本文档共74页；当前第59页；编辑于星期日\7点28分总结：竞争性与非竞争性拮抗药左图竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响右图非竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响箭头表示当拮抗药浓度增加时，激动药量效曲线的移动方向本文档共74页；当前第60页；编辑于星期日\7点28分或激动药水平降低长期用拮抗药

受体与配体作用过程中，其有关的受体数目、亲和力 和效应力的变化。�受体脱敏(receptordesensitization)： 长期用激动药→受体数目、亲和力、内在活性↓

→敏感性、反应性↓

如：异丙肾上腺素治疗哮喘�受体增敏(receptorhypersensitization)

如：普萘洛尔

下调和上调（受体密度改变）五、受体的调节本文档共74页；当前第61页；编辑于星期日\7点28分六、受体类型1.

G蛋白耦联受体2.配体门控离子通道型受体3.具有酪氨酸激酶活性受体4.细胞内受体（甾体激素、甲状腺激素、维生素D、维生素A）5.其他酶类受体本文档共74页；当前第62页；编辑于星期日\7点28分本文档共74页；当前第63页；编辑于星期日\7点28分�肽链，7个α-螺旋反复穿过细胞膜�氨基酸组成不同导致配体特异性�细胞内部分有GP结合区1、G蛋白耦联受体本文档共74页；当前第64页；编辑于星期日\7点28分G蛋白分类•兴奋型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活AC使cAMP↑•抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓•磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特异的PLC•转导素(transducin,Gt)及Go•Go参与Ca2+及K+通道的调节本文档共