8.徐瑞华-2016ASCO结直肠癌最新进展

2016年ASCO会议最新进展——结直肠癌中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授MD.

PhD.提

纲•

转移性结直肠癌化疗的共识•

原发灶部位对预后的影响*mCRC原发肿瘤部位对

OS及PFS影响*结直肠癌原发肿瘤部位和预后的关系*mCRC肿瘤部位/分子特征与生存的关系•

结直肠癌的免疫指标和治疗*免疫评分作为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性验证*Nivolumab±Ipilimumab治疗微卫星（不）稳定mCRC*Pembrolizumab治疗dMMR的mCRC的结果更新提

纲•

转移性结直肠癌化疗的共识•

原发灶部位对预后的影响*mCRC原发肿瘤部位对

OS及PFS影响*结直肠癌原发肿瘤部位和预后的关系*mCRC肿瘤部位/分子特征与生存的关系•

结直肠癌的免疫指标和治疗*免疫评分作为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性验证*Nivolumab±Ipilimumab治疗微卫星（不）稳定mCRC*Pembrolizumab治疗dMMR的mCRC的结果更新中山大学肿瘤医院Sun

Yat-sen

UniversityCancer

Center转移性结直肠癌（mCRC）治疗共识1.

伊利替康/奥沙利铂作为一线治疗疗效相当2.

Folfox、Folfiri、Xelox疗效相当3.

部分患者可使用氟尿嘧啶类单药作为初始治疗4.

靶向治疗可提高疗效，但仍不尽如意5.

未来将实现分子指标为基础的精准治疗Median

OS

(mos)三种细胞毒性药物的使用与OS相关01020

30

40

50

60

70

80Infusional

5-FU/LV

+

irinotecanInfusional

5-FU/LV

+

oxaliplatinBolus

5-FU/LV

+

irinotecanIrinotecan

+

oxaliplatinBolus

5-FU/LVLV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312p

=

.0001First-line

therapyMultivariate

analysisEffect

on

OS

p

valueFirst-line

doubletAll

3

drugs

.69.0052007

Patients

With

Three

Drugs

(%)

11

phase

III

trials:

5,768

patientsOS

(mos)

=

13.2

+

(%

3

drugs

x

0.1);

R2

=

.85.

Grothey

&

Sargent,

2005;

Falcone

et

al.,

2007;

Koopman

et

al.,

2007.mCRC的治疗进展提

纲•

转移性结直肠癌化疗的共识•

原发灶部位对预后的影响*mCRC原发肿瘤部位对

OS及PFS影响*结直肠癌原发肿瘤部位和预后的关系*mCRC肿瘤部位/分子特征与生存的关系•

结直肠癌的免疫指标和治疗*免疫评分作为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性验证*Nivolumab±Ipilimumab治疗微卫星（不）稳定mCRC*Pembrolizumab治疗dMMR的mCRC的结果更新研究背景右半结肠癌与下列因素相关：•

发病年纪较晚•

女性较多•

症状较晚出现（隐性出血）•

宽基无柄息肉•

高分化•

印戒细胞/粘液腺癌•

腹膜后转移研究患者数N分子分型治疗终点右侧左侧O’DwyerJCO,2011(E2290)N=1120无含5FUOS(月)10.915.8Brule,EurJCan,2015(CO.17)N=399KRASwtBSCv.BSC+CETPFS(月)1.91.81.95.4Loupakis,JNCI,2015N=2053无FOLFIRI/BEVFUOX/BEVIFL/BEVOS(月)24.818.014.642.023.024.0mCRC肿瘤部位是否影响疗效？Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.Abstract

3504mCRC原发肿瘤部位对

OS及PFS影响：CALGB/SWOG

80405研究分析Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.右侧(N=293)左侧(N=732)总体*(N=1137)P年龄，岁(均值)61.257.358.4<0.0001性别(男，%)54.9%65.0%62.1%0.002同时性IV期86.9%76.0%79.3%0.0009既往辅助化疗10.6%15.7%14.2%0.03FOLFOX/FOLFIRI74.4/25.672.4/27.673.4/26.60.51原发灶未切除19.2%29.6%26.6%0.0007转移模式0.02仅肝脏27.5%32.1%30.9%肝转移40.5%43.2%42.8%肝外32.0%24.7%28.5%研究方法及患者特征•••入组人群：CALGB

80405研究主要分析的KRAS野生型患者、方案修正前纳入的KRAS突变患者数据提取：研究记录以及其它可获得的信息肿瘤原发部位判断：由结肠镜、手术或影像学报告提供决定信息(27%)左侧N=732(68%)

80405肿瘤部位定义

横结肠

N=66（未纳入）

右侧N=293不能确定

N=46

*分析中剔除横结肠66例；原发部位未知46例；**任何肝转移

vs.

肝外转移Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.EFS

(%)EFS

(%)24.216.780405：不同肿瘤部位的OS西妥昔单抗贝伐珠单抗10080604020

00367210810080604020

003672108

时间

(月)Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.时间

(月)左侧

356(280)事件数

31.4(28.3-33.6)

中位

HR(95%CI)

(95%CI)1.32

(1.05-1.65)

右侧

150(121)(17.9-30.3)

左侧右侧P<0.01左侧

376(270)事件数

36.0(32.6-40.3)

中位

HR(95%CI)

(95%CI)1.87P<0.0001

(1.48-2.32)右侧

143(121)

(13.1-19.4)

左侧

右侧KRASwtN=1025右侧中位PFS(月)左侧中位PFS(月)HR(95%CI)P(校正)所有患者8.911.71.03(1.11,1.50)0.0006Cet7.812.41.56(1.26,1.94)<0.0001BV9.611.21.06(0.86,1.31)0.55KRASwtN=1025右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)<0.0001BV24.231.41.32(1.05,1.65)0.0180405：肿瘤部位有预后意义（左半优于右半）*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.PFSOSOS差异显著达19.3月！右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)P(校正)80405N=293N=732KRASwtN=1025Cet16.736.0<0.0001Bev24.231.40.01FIRE-3N=88N=306全RASwtN=394Cet18.338.3<0.00001Bev23.028.00.038生存率Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.*Sebastian

Stintzing,

MD,

personal

communicationHeinemann,

et

al.

ASCO

2014OS，根据肿瘤部位：

FIRE-3与80405结果对比

RAS野生型

事件n/N

(%)中位

(月)95%

CIFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗

91/171(53.2%)110/171(64.3%)33.125.624.5-39.422.7-28.61.00.750244872HR

0.70

(95%

CI:

0.53-0.92)

P=0.0110.50

∆=7.5个月0.25

FOLFIRI+西妥昔单抗

FOLFIRI+贝伐珠单抗

0.0时间

(月)生物学原发部位HR(95%CI)P(校正)任何治疗OS和PFSCetv.Bev；左侧Cetv.Bev；右侧1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cetv.BevOS左侧0.82(0.69,0.96)P=0.01PFS0.84(0.72,0.98)Bevv.CetOS右侧1.26(0.98,1.63)P=0.08PFS1.26(1.00,1.62)肿瘤部位具有预测意义吗？——

80405

治疗×肿瘤部位交互检验*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.HR？EFS

(%)Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.0100

80

60

40

20

03672108时间

(月)左侧/Bev：35.99

(1.33-31.41)左侧/Cet：40.46

(1.42-36.04)右侧/Bev：30.44

(2.03-24.18)右侧/Cet：25.48

(2.08-16.66)OS：根据肿瘤部位及治疗

中位EFS(95%CI)CALGB/SWOG

80405：肿瘤部位对KRAS野生型mCRC的影响•

预后性：无论接受哪种治疗，肿瘤原发部位在左侧的患者OS显著优于右侧患者•

预测性：一线使用西妥昔和贝伐珠在不同原发部位疗效相异•

肿瘤部位可作为生物标志物的替代指标–

需进一步分析活检标本筛选精确的生物标志物，代替和增进现有对“左”或“右”的认识，进行个体化治疗•

是否改变临床实践？–

当前，研究因根据“左”或“右”对患者进行分层–

可能影响医生对药物治疗顺序的决定，但不能排除使用任一药物Venook

A,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3504.该研究的优势和局限性优势•

大样本•

前瞻性临床研究—

统一治疗—

标准化随访—

详细的预后因素—

无进展生存期—

预后

vs.

预测局限性•

回顾性分析•

没有对部位进行细分如直肠癌•

横结肠被排除了•

KRAS外显子12/13野生型•

没有分子信息•

概括性Abstract

3505结直肠癌原发肿瘤部位和预后的关系Schrag,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3505.肿瘤原发灶部位和年龄/性别的关系不同时期Ⅳ期CRC原发灶分布和OSSEER数据库中各分期结直肠癌不同原发灶部位的OSⅣ期Ⅲ期Ⅱ期•

2000年以来Ⅲ/Ⅳ期CRC的原发灶部位都没有显著变化•

右半和左半的预后都有所改善•

各分期原发灶部位和预后的关系不同

——Ⅳ期右半结肠癌预后比左半结肠癌差

——而Ⅲ期的差异较小，Ⅱ期无显著联系研究结论Abstract

3506接受抗EGFR抗体治疗后mCRC肿瘤部位/分子特征与生存（PFS和OS）的关系Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.N=198研究方法•

入组5-FU难治性mCRC患者(2010/8-2013/10)

KARS野生型

(密码子12,13

)

CIMP检测

N=440•

焦磷酸测序法检测CpG岛甲基化表型(CIMP)MINT1-

p14、MINT2-

p16、MINT31

-

hMLH1

•

基因测序

NRAS(12,13,61,146)、BRAF(600)、PIK3CA

•

通过IHC或PCR检测微卫星不稳定性

•

在mCRC诊断后中位18个月时对患者进行检测Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.基线特征总体(n=198)中位年龄(岁)58男性(%)白人(%)61%80%右侧(%)32%MSI-H7%CIMP-H26%BRAF突变18%NRAS突变13%PIK3CA突变16%OS

(%)50

0050100150

时间

(月)Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.右侧肿瘤与OS劣效相关

100

左侧

(n=135)

右侧

(n=63)

HR

1.45(1.04-2.01)P=0.028右侧n=63(32%)左侧n=135(68%)ORP中位年龄（岁）62(30-81)56(24-76)1.05(1.02-1.08)0.001男性37/63(58.7%)84/135(62.2%)0.64白人55/63(87.3%)103/135(76.3%)0.09MSI-H5/31(16.1%)2/71(2.8%)6.63(1.21-36.3)0.026PIK3CA突变7/51(13.7%)19/112(17.0%)0.65BRAF突变22/61(36.1%)12/116(10.3%)5.45(2.47-12.0)0.00003NRAS突变7/50(14.0%)14/107(13.1%)1.00CIMP-H24/63(38.1%)28/135(20.7%)2.35(1.22-4.54)0.015年龄、MSI、BRAF和CIMP与右侧原发肿瘤相关，且这些相关因素也具预后意义CIMP:

甲基化Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.变量HR(95%CI)P右侧1.32(0.93-1.88)0.121BRAF突变2.23(1.40-3.55)0.001年龄更大1.02(1.00-1.04)0.012NRAS突变1.64(0.98-2.75)0.060CIMP-H1.33(0.92-1.93)0.133多变量分析中，原发部位并非OS显著相关因素Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.PFS(%)Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.哪些因素影响抗EGFR治疗的疗效？

N=198

N=167

既往抗EGFR治疗10050

00102030月HR

1.56(1.01-2.41)P=0.040中位PFS

(抗EGFR)左侧

6.5个月

(n=118)右侧

4.7个月

(n=49)右侧肿瘤与抗EGFR治疗PFS劣效相关PFS

(%)PFS

(%)BRAFPFS

(%)PFS

(%)CIMP-HNRAS右侧与抗EGFR

缓解不佳相关的肿瘤生物学特征Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.100

5000102030100

5000102030时间

(月)时间

(月)左侧

(n=118)：6.5月右侧

(n=43)：4.7月

HR

1.56(1.01-2.41)

P=0.040100

5000102030100

5000102030时间

(月)时间

(月)

P=0.0006HR

2.14(1.26-3.65)P=0.004NRAS

WT

(n=109)

7.2月NRAS

MT

(n=19)

4.4月

HR

2.12(1.23-3.65)P=0.0036mPFS(抗EGFR)mPFS(抗EGFR)

mPFS(抗EGFR)低

(n=123)：6.5月高

(n=44)：4.0月

HR

2.38(1.47-3.85)

mPFS(抗EGFR)BRAF

WT

(n=132)

6.5月BRAF

MT(n=26)

2.8月变量HR(95%CI)P右侧1.32(0.81-2.16)0.27BRAF突变1.96(1.04-3.70)0.04NRAS突变1.97(1.16-3.33)0.01CIMP-H1.80(1.02-3.17)0.04多变量分析中，原发部位并非抗EGFR

PFS显著相关因素对年龄、抗体单药

vs.

联合治疗和既往治疗方案数量进行校正Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.KRAS12/13WT右侧左侧OR(95%CI)EREG/AREG低表达37/49(76%)20/48(42%)4.32(1.81-10.28)KRAS12/13WTCIMP-HCIMP-LOR(95%CI)EREG/AREG低表达27/34(79%)32/69(46%)4.46(1.71-11.61)右侧左侧CMS1免疫型33/68(49%)5/61(8%)CMS2传统型22/68(32%)37/61(61%)CMS3代谢型6/68(9%)2/61(3%)CMS4间质型7/68(10%)17/61(28%)Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.右侧肿瘤与CMS1&3显著相关、低EREG/AREG表达

CMS：共识分子亚型••EREG/AREG受甲基化调控(EGER位列甲基化调控基因的前1%)EREG/AREG可作为超甲基化生物学特征的替代标志物研究结论•

右侧肿瘤与以下因素相关：–

BRAF突变、MSI-H–

超甲基化•

强力调控多种基因，包括EREG和AREG–

独特的基因表达模式•

共识分子亚型(CMS)

1

&

3•

上述生物学特征或可解释右侧肿瘤对抗EGFR结局的影响–

仍需探索其它因素Lee

MS,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3506.提

纲•

转移性结直肠癌化疗的共识•

原发灶部位对预后的影响*mCRC原发肿瘤部位对

OS及PFS影响*结直肠癌原发肿瘤部位和预后的关系*mCRC肿瘤部位/分子特征与生存的关系•

结直肠癌的免疫指标和治疗*免疫评分作为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性验证*Nivolumab±Ipilimumab治疗dMMR的mCRC*Pembrolizumab治疗dMMR的mCRC的结果更新Abstract

3500免疫评分作为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期结肠癌预后标志的可行性验证全球合作组结果：1336例患者的最终分析Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.研究方法•研究目的：评估免疫评分的可行性、重复性、稳定性和临床意义••所有多变量模型对以下因素进行调整：

–

免疫评分、年龄、性别、T分期、N-分期按研究中心进行分层•

结肠癌•

Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期(T1-T4,N0-2,M0)•

未接受新辅助治疗•

有临床数据和随访

N=3855免疫评分

量化QC和排除标准•••2667例纳入分析主要终点：免疫评分的TTR采用Cox模型分析TTR：至疾病复发时间Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.Trainingset（TS）Internalvalidationset(IVS)Externalvalidationset(EVS)年龄68.3(±12.6)68.3(±12.2)68.2(±32.7)性别男女346(49.4%)354(50.6%)339(53.3%)297(46.7%)497(51.3%)472(48.7%)T1T2T3T437(5.3%)109(15.6%)452(64.6%)102(14.6%)34(5.3%)97(15.3%)427(67.1%)78(12.3%)32(3.3%)153(15.8%)635(65.5%)149(15.4%)N0N1N2508(73.4%)124(17.9%)60(8.7%)482(76.3%)107(16.9%)43(6.8%)608(64.1%)223(23.5%)117(12.3%)#totLN22.1(±15.2)21.8(±16.9)16.4(±11.8)近端349(49.9%)307(48.3%)527(54.9%)至随访结束时间中位生存期(月)5年生存率143.6(127.3-162.2)74.9%(71.6%-78.2%)180.7(147.7-197.6)77.8%(74.5%-81.1%)160.1(124.5-191.4)68.8%(65.6%-72.0%)无复发生存时间中位生存期(月)5年生存率122.3(107.6-132.8)68.3%(64.7%-71.9%)140.2(116.6-150.4)71.3%(67.6%-75.0%)95.1(80.0-106.9)58.3%(54.9%-61.8%)患者特征Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.CD3+T细胞数/片CD3+细胞全片密度2(细胞数/mm)CD8+全片密度2(细胞数/mm)肿瘤中心(CT)64.537±80.962685±1297239±534肿瘤边缘(IM)23.643±23.5241174±1985436±832总计88.180CD3+

T细胞结果与中心免疫评分分布•

所有研究中心共计数352,000,000个以上CD3+

T细胞•

所有中心免疫评分(高/中/低)分布：26%，49%，25%Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.无复发比例无复发比例无复发比例HR

(95%CI)主要终点：免疫评分(高/低)的TTR••研究达到主要终点对临床结局设盲，免疫评分可预测TS和2个独立验证集IVS和EVS的TTR1009080706050403020100135710090807060504030201001357100908070605040302010002468

0152548

2

92400

6

48230

8

31145

2109387

6

52203

8

341451

120

4503

753205

53

2267

35

127亚组

事件数/总数

高

75/225

低

145/244

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

44/152

67.3(59.4-76.2%)

参照

低

76/548

85.3(82.1-88.6%)0.41(0.28-0.62)

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

36/155

74.3(67.1-82.3%)

参照

低

52/481

88.0(84.8-91.3%)

0.41(0.27-0.65)

5年KM

Est

(95%CI)

58.3(51.2-66.4%)

参照76.2(72.8-79.9%)

0.51(0.38-0.68)亚组

高

低

0亚组

高

155

低

481亚组

高

225

低

744

4

年

71336年

4

年

79306TSIVSEVS

P<0.0001

HR=0.41

一致性指数=0.60Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.

P<0.0001

HR=0.41一致性指数=0.60

P<0.0001

HR=0.51一致性指数=0.56无复发比例无复发比例无复发比例次要终点：免疫评分(高/中/低)的TTR••研究达到次要终点对临床结局设盲，3组(和5组)免疫评分可预测TS和2个独立验证集IVS和EVS的TTR100908070605040302010013571009080706050403020100135710090807060504030201001357

0152368180

2

92260140

4

71218118

6

48144

86

8319253

2109248139

6

52139

64

2120268182

6

53142

84

8357651

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

44/152

67.3(59.4-76.2%)

参照

中

63/368

81.9(77.7-86.3%)

0.51(0.34-0.77)

低

13/180

92.3(88.2-96.6)

0.19(0.10-0.37)

4

年

79204104TSIVSEVS年

4

年

75191129

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

75/225

58.3(51.2-66.4%)

参照

中

107/46172.0(67.5-76.9%)

0.62(0.46-0.84)

低

38/283

83.1(78.1-88.4%)

0.33(0.22-0.49)

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

36/155

74.3(67.1-82.3%)

参照

中

40/311

86.1(82.1-90.4%)

0.48(0.30-0.77)

低

12/170

91.4(86.6-96.5%)

0.27(0.14-0.53)亚组

高

中

低

8

0

亚组

34

高

225104

中

461

41

低

283

0亚组

高

155

中

311

低

170

P<0.0001

HR

(0-2)=0.19

一致性指数=0.60Galon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.

P=0.0001

HR

(0-2)=0.27一致性指数=0.63

P<0.0001

HR

(0-2)=0.33一致性指数=0.60无复发比例年•••II期患者：n=

1433研究达到次要终点免疫评分可预测II期结肠癌的TTRGalon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.次要终点：Ⅱ期患者中免疫评分(高/中/低)的TTR

100

90

80

70605040302010

01357

0375694364

2273518280

4219434220

6148284144

8

83168

80P<0.0001HR(0-2)=0.36一致性指数=0.65(0.54-0.75)

5年KM

亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%CI)

高

83/375

76.8

(72.3-81.5%)

参照

中

88/694

85.9(83.1-88.8%)

0.59

(0.43-0.81)

低

28/364

91.2(87.9-94.5%)

0.36(0.23-0.56)亚组

高

中

低无复发比例无复发比例无复发比例亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)次要终点：免疫评分(高/中/低)(n=2667)••研究达到次要终点对临床结局设盲，3组(和5组)免疫评分可预测TS和2个独立验证集IVS和EVS的TTRGalon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.100

90

80

70

60

504030201001357100

90

80

70

60

504030201001357100

90

80

70

60

504030201001357

2435922505

6227506256

8131307156

2451953520

6248537268

8144328170

2

5401-89

582

6329693338

8214456219亚组

高

中

低

5年KM事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%

CI)

186/674

69.0(65.2-72.9%)

参照228/1306

80.6(78.3-83.0%)

0.58(0.48-0.71)

64/687

88.9(86.3-91.6%)

0.29(0.21-0.38)TTR

0亚组

高

674

中

1306

低

687

5年KM

HR

(95%

CI)高

337/674

57.6(53.8-61.7%)

参照中

520/1306

69.2(66.6-71.9%)

0.69(0.60-0.80)低

217/687

75.4(72.0-79.0%)

0.52(0.43-0.62)DFS

0亚组

高

674

中

1306

低

687

5年KM亚组

事件数/总数

Est

(95%CI)

HR

(95%

CI)

高

297/674

66.9(63.4-70.7%)

参照

中

450/1306

77.3(75.0-79.7%)

0.73(0.63-0.85)

低

193/687

81.5(78.5-84.6%)

0.59(0.49-0.71)OS

0亚组

高

674

中

1306

低

687

4

年332748395

4

年430927483

4

年347776409

P<0.0001一致性指数=0.65

(0.60-0.70)

P<0.0001一致性指数=0.63

(0.58-0.68)研究结论•

本研究达到其主要终点•

免疫评分高的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期患者TTR也显著延长•

低免疫评分可标记出高风险Ⅱ期结直肠癌患者亚组•

免疫评分在所有队列(TS、IVS和EVS)的多变量分析中均具有显著意义•

免疫评分可预测TTR、DFS和OSGalon

J,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3500.Abstract

3501Nivolumab±Ipilimumab治疗mCRC(伴及不伴微卫星不稳定)：CheckMate142研究的中期结果Overman

M,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3501.mCRC可评估病灶(RECISTv1.1)1:11mg/kg

(Q3W

×4)•

随后，Nivo

3≥

6周CheckMate142

II期研究设计m1期•

MSI-H二线治疗•

转移病变既往治疗≥1次•

靶病灶≥1个•

ECOG

PS

0-1Nivo

3mg/kg

(Q2W)≥

7/19mg/kg

(Q2W)••••Nivo

1

mg/kg+Ipi

3mg/kg

(Q3W

×4)随后，Nivo

3

mg/kg

(Q2W)

N=10Nivo

3

mg/kg+Ipi

1mg/kg

(Q3W

×4)随后，Nivo

3

mg/kg

(Q2W)缓解3-6/19缓解

m2期Nivo

3

mg/kg

(Q2W)(Q2W)

c1期•

Nivo

3

mg/kg+

Ipi

缓解

≥7/19

c2期•

Nivo

3

mg/kg+Ipi

1mg/kg

(Q3W

×4)•

随后，Nivo

3

mg/kgMSI-H

MSS•

非MSI-H三线或三

线以上治疗•

ECOG

PS

0-1•

Nivo

1

mg/kg

+Ipi

1mg/kg

(Q3W

×4)

可耐受•

随后，Nivo

3

mg/kg

(Q2W)

N≥3

N=10

主要终点：

研究者评估的MSI-H患者的ORR(使用RECIST

v1.1)

次要终点：

独立放射评审委员会评估的ORROverman

M,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3501.MSI-HMISSNivo3mg/kga(n=70)Nivo3mg/kg+blpil1mg/kg(n=30)Nivo1mg/kg+lpil3mg/kg(n=10)Nivo3mg/kg+lpil1mg/kg(n=10)中位年龄,岁(范围)53(26-79)60(33-81)49(35-65)52(38-69)年龄<65岁,n(%)54(77.1)22(73.3)9(90.0)9(90.0)男性,n(%)42(60.0)15(50.0)7(70.0)8(80.0)白人黑人亚洲人其他61(87.1)7(10.0)1(1.4)1(1.4)25(83.3)1(3.3)2(6.7)2(6.7)10(100)00010(100)000ECOG0130(42.9)39(55.7)10(33.3)20(66.7)4(40.0)6(60.0)3(30.0)7(70.0)分期I-IIIIIIV15(21.4)24(34.3)30(42.9)2(6.7)16(53.3)12(40.0)1(10.0)5(50.0)4(40.0)1(10.0)1(10.0)8(80.0)突变状态,n(%)KRAS/BRAFWTBRAF突变KRAS突变未知26(37.1)11(15.7)23(32.9)10(14.3)6(20.0)6(20.0)14(46.7)4(13.3)2(20.0)06(60.0)2(20.0)5(50.0)03(30.0)2(20.0)既往治疗,n(%)12≥39(12.9)21(30.0)39(55.7)2(6.7)15(50.0)13(43.3)--既往放疗,n(%)26(37.1)7(23.3)--基线特征、疾病特征与既往治疗Nivolumab3mg/kga(n=47)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kga(n=27)ORR,n(%)(95%CI)12(25.5)(15.4,38.1)9(33.3)(18.6,50.9)完全缓解部分缓解012(25.5)09(33.3)疾病稳定14(29.8)14(51.9)疾病进展17(36.2)3(11.1)不能确定4(8.5)0至缓解中位时间(月)2.12(1.3-13.6)2.73(1.2-6.9)中位缓解持续时间(月)bbNE(0.0-15.2)NE(NE-NE)自基线的变化

(%)自基线的变化

(%)a

患者随访≥12周b

包括删失观察Overman

M,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3501.

100

75

50

25

0

-25

-50

-75-100

不治疗

继续Nivolumab治疗

首次出现新病灶

CR或PR0

6

1218

243036

42

48

5460

667278

84研究者评估最佳总体疗效：

MSI-H患者

Nivolumab

3

mg/kg100

75

50

25

0

-25

-50

-75-100不治疗继续Nivo+ipil治疗首次出现新病灶CR或PR+0

6

1218

243036

42

485460

667278

84

周

周Nivolumab

3

mg/kg

+

Ipilimumab

1

mg/kg靶病灶体积自基线的最大变化

(%)靶病灶体积自基线的最大变化

(%)Overman

M,

et

al.

2016

ASCO

Abstract

3501.靶病灶体积最大变化：MSI-H患者

100

75

50

25

0-25-50-75-100**

*

*

********患者Nivolumab

3

mg/kg

56%患者病灶缩小100

75

50

25

0-25-50-75-100*

***

**

*

*

*Nivolumab

3

m